• Malformaciones fetales y fármacos antiepilépticos

     Los hijos de madres epilépticas tienen un mayor riesgo de presentar anomalías congénitas, aproximadamente dos-tres veces más que el de la población general. Las malformaciones congénitas observadas se pueden dividir en dos grupos: las malformaciones menores que son todas aquellas anomalías estructurales que no ponen en peligro la vida del niño y permiten un desarrollo normal, y las malformaciones mayores que, por el contrario, son anomalías estructurales que se producen durante la organogénesis y pueden poner en peligro la vida y el desarrollo normal del niño. De las primeras, la anomalía más frecuente es el hipertelorismo y de las segundas son el paladar hendido, el labio leporino, los defectos del tabique cardiaco, defectos urogenitales y los defectos de cierre del tubo neural. (Pennell, 2008)


    Al margen de un gran número de factores que pueden influir en su aparición (presencia de crisis durante el embarazo, caídas y traumatismos durante las crisis, factores genéticos como la susceptibilidad para tener malformaciones y/o epilepsia), existen muchas evidencias que implican de forma directa a los fármacos antiepilépticos (Holmes, 2001; Harden, 2009)


    A raíz de describirse las primeras malformaciones congénitas relacionadas con la toma de FAEs, surgieron distintas preguntas:
    • ¿Aumenta el riesgo de malformaciones embarazo según el número de FAEs o combinaciones específicas?
    • ¿Hay algún FAE más seguro que otro ?
    • ¿Influyen las dosis? ¿Para que fármacos?
    • ¿Existe un FAE o una combinación de FAEs que esté asociada a una malformación específica ?
    • ¿Tenemos datos de los nuevos FAES?
    • ¿Se producen alteraciones del desarrollo cognitivo en los niños expuestos intra útero a FAES?
    En este momento y con los datos obtenidos de meta-análisis y de los distintos registros prospectivos de embarazo (R. Americano, Reino Unido, Australiano, Español, EURAP), se van perfilando algunas respuestas, otras están todavía pendientes de mayores evidencias y también con la aparición en la última década de nuevos FAEs se han suscitado nuevas cuestiones.


    ¿Aumenta el riesgo de malformaciones embarazo según el número de FAEs o combinaciones específicas?
    En estos momentos sabemos que los hijos de madres epilépticas tienen un riesgo global dos-tres veces mayor de presentar anomalías congénitas mayores, (4-8%). Siendo el tratamiento con FAEs en politerapia uno de los factores de riesgo más claramente demostrados. Holmes (2001) refiere un riesgo de 4,5% con la exposición en monoterapia durante el primer trimestre de gestación frente a 8,6% si el tratamiento es en politerapia. Dicho riesgo se ha confirmado en los datos de los distintos registros prospectivos de embarazo. (R. Americano Wyszynnki, 2005; R. R. Unido Morrow, 2006; R. Australiano Vajda, 2003; R. Español Martin Ferri M, 2009) sobre todo. si la combinación de FAES incluye el VPA y en especial la combinación de VPA y LTG que alcanza un riesgo del 12% (Forcadas, 2007)


    ¿Hay algún FAE más seguro que otro ?¿Influyen las dosis? ¿Para que fármacos?
    Varios estudios recientes, entre ellos los distintos registros de embarazos, relacionan el incremento del riesgo de sufrir malformaciones fetales con la exposición en monoterapia durante el primer trimestre a dos fármacos en concreto: VPA (7.3-10,7) y FB (6,5). También en el registro de R. Unido comparan los FAES mas utilizados en monoterapia: VPA (6.2%) más riesgo que CBZ (2.2%). VPA mayor riesgo que LTG (3.2%) y VPA mayor riesgo que PHT (3,7%), confirmando el mayor riesgo del VPA.


    Se observa, no obstante, que este riesgo es diferente en los distintos registros, siendo algo menor en los registros de R. Unido y australiano (7,3%) respecto del americano (10,7 %), pudiendo ser una explicación la dosis media de VPA utilizada. Este es un tema todavía en discusión pero en la mayoría de los registros, se encuentra una relación riesgo / dosis no sólo para VPA sino también para LTG (Morrow, 2006; Vajda, 2003; Harden, 2009; Pennell, 2008): Riesgo probable de malformación para VPA 5.1% con dosis inferiores a 1000 mg/d frente a riesgo del 9.1% con dosis superiores a 1000mg/d. El riesgo para LTG es del 5.4% para dosis por encima de 200mg/d. Este dato no se ha confirmado en el registro de la Compañía y otros estudios que relacionan el aumento de riesgo con dosis a partir de 400mg( Pennell, 2008).


    ¿Hay Malformaciones congénitas mayores ligadas a FAES específicos?
    También conocemos las malformaciones mayores más frecuentes y aquellas que se ligan a un FAE determinado:
    • La exposición a PHT en útero posiblemente aumenta el riesgo de paladar hendido posterior.
    • La exposición a CBZ en útero posiblemente aumenta el riesgo de paladar hendido.
    • La exposición a VPA en útero probablemente contribuye a presentar defectos del tubo neural y hendiduras faciales y posiblemente contribuye a hipospadias.
    • La exposición a PB en útero posiblemente contribuye al mayor riesgo de presentar malformaciones cardicas. (Harden, 2009)
    Así como en qué momento del desarrollo fetal se originan ciertas malformaciones (Pennell, 2008) (Tabla 1)

     

    Tabla 1. Cronología de las principales malformaciones fetales
    Tejidos Malformación Momento gestación
    CNS Mielomeningocele 28 días
    Corazón Defecto tabique 42 días
    Cara Labio leporino
    Paladar Hendido 36 días
    45-70 días

     

    ¿Tenemos datos de los nuevos FAES?
    La experiencia con los nuevos FAEs en seres humanos es limitada, requiriéndose un mayor número de embarazos para poder obtener datos fiables. Su teratogenicidad se encuadra en la categoría C: tienen efectos teratógenos en animales y se tienen pocos datos (con la posible excepción de LTG) en humanos. Por este motivo se aconseja que, al no poderse excluir riesgos, sólo deben utilizarse en el embarazo si el beneficio supera al riesgo


    No obstante, con el uso de los mismos, vamos teniendo una mayor información, suministrada por los casos recogidos por las compañías farmacéuticas y sus registros, las pequeñas series y los datos de los Registros, que se han publicado en estos últimos años. Un ejemplo de los primeros es el registro prospectivo de Lamotrigina, que a fecha de julio de 2007, refiere 802 embarazos, con un índice de malformaciones de 2,7%, (Pennell, 2008), Otros resultados confirman estas cifras Incluyendo los del estudio NEAD (Meador, 2009) y los del registro británico (Morrow, 2006). La malformación congénita mayor más relacionada es Labio/paladar hendido, se ha referido en un 0,73% de recién nacidos con un RR de 10,4(95% IC 2,1-4.9). Como se ha indicado anteriormente también es probable una relación positiva entre el aumento de riesgo y dosis suministrada (Pennell, 2008).


    Se han publicado malformaciones con Gabapentina (GBP), Oxcarbacepina (OXC), Topiramato (TPM), Tiagabina (TGB), Levetiracetan (LEV) y Zonisamida (ZNS), pero con un numero de casos insuficiente para calcular índices.


    El registro del R. Unido ha publicado 117 embarazos con LEV, con tres casos de malformaciones mayores, las tres en politerapia (Hunt, 2006) , 203 embarazos con TPM de los que 16 presentaron malformaciones mayores, 9% en politerapia, 4,8% en monoterapia (Hunt, 2008), 4 de las malformaciones correspondían a paladar hendido. También se han publicado datos con oxcarbacepina: de tres series con 55, 37 y 9 pacientes, sólo tres niños con OXC en monoterapia presentaron malformaciones mayores (dos cardiacas) (Pennell, 2008). Con los otros nuevos FAES, el número de embarazos es menor y no parece existir con ninguno un patrón específico de malformaciones.


    Los datos actuales no resultan alarmantes pero son todavía escasos. Tener resultados más concluyentes es una de las prioridades de los registros prospectivos multicéntricos. En nuestro medio está operativo el proyecto EURAP (European Concerted Action on the Teratogenesis of Antiepileptic Drugs ).


    ¿Se producen alteraciones del desarrollo cognitivo en los niños expuestos intra útero a FAES?
    En la actualidad, además de los efectos estructurales, también se presta atención a la posibilidad de que la exposición a los FAEs durante el embarazo pueda tener, a medio plazo, efectos cognitivos sobre los niños. Las puntuaciones verbales en las mediciones neuropsicomotoras parecen estar selectivamente más implicadas que las áreas no verbales ante la exposición intrautero a FAEs. Con los datos actuales no se ha encontrado alteraciones claras en la inteligencia con la exposición prenatal a fenitoína, y carbamacepina, pero sí parece que el VPA puede afectar a la inteligencia verbal, aunque los resultados no son totalmente concluyentes. Los factores predictivos independientes para el desarrollo de un coeficiente intelectual (CI) verbal inferior son: la exposición a VPA, un CI materno bajo y cinco o más crisis tónico-clónico durante el embarazo. Estos resultados, aunque sugestivos no son totalmente concluyentes, tanto por el diseño de los trabajos muchos de ellos retrospectivos, y por no incluir todas las variables (Adab, 2004). Todo ello ha motivado la realización de un estudio multicéntrico prospectivo (Neurodevelopmental Effects of AEDs, NEAD) en niños que han estado expuestos intrautero a CBZ, LTG, VPA y PHT. Los resultados parciales en un corte realizado a los tres años, parecen confirmar los hallazgos previos. 309 niños de embarazos en monoterapia con CBZ, VPA, PHT y LTG, con seguimiento durante 6 años. Analizando índice desarrollo mental (IDM) (Escalas Bayles) y considerando CI materno edad gestacional, uso folato y dosis FAEs. En el corte de los tres años el CI medio: LTG(101), PHT(99), CBZ(98), VPA(92). Pudiendo estar el efecto adverso de VPA relacionado con los niveles plasmáticos (Meador, 2009).

     

    BIBLIOGRAFÍA
     Pennell PB. Antiepileptic drugs during pregnancy: GAT is Known and which AEDs seem to be safest?. Epilepsia 2008; 49(S9): 43-55
     Peña P, Sáiz RA). Epilepsia en la mujer: Cuidados especiales. Problemas derivados del embarazo y la lactancia. En Principios básicos en epilepsia. Rufo Campos M (ed). Ergon 2006:57-74
     Holmes LB, Harvey EA, Coull BA et al. The teratogenicity of anticonvulsant drugs. N Engl J Med 2001;144:1132-1138
     Harden CL, Kimford J. Meador, Page B, Pennell et al. Management issues for women with epilepsy—Focus on pregnancy (an evidence-based review): II. Teratogenesis and perinatal outcomes : Report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society. Epilepsia 2009;50(5): p1237-1246.
     Morrow J, Russel A, Guthrie E et al. Malformations risks of antiepilectic drugs in pregnancy : a prospective study from the UK Epilepsy and Pregnancy register. J Neurol Neurosurgery Psychiatry 2006; 77: 193-198.
     Wyszynnki DF, Nambisam M, Surve T et al. Increased rate of major malformations in offspring exposed to valproate during pregnancy. Neurology 2005; 64:961-965
    Vajda FJ, Obrien T, Hichcock A, et al. The Australian registry of antiepileptic drugs in pregnancy: experience after 30 months. J Clin Neurosci 2003; 10:543-549.
     Martín Ferri M, Peña Mayor P, Pérez López Fraile I et al. Malformaciones y muerte Fetal en el registro español d fármacos antiepilépticos y embarazo resultado a los 6 años. Neurología 2009; 24(6):360-365
     Vajda FJ, Obrien T, Hichcock A, et al. Critical relationship between sodium valproate dose and human teratogenicity result of The Australian registry of antiepileptic drugs in pregnancy. J Clin Neurosci 2004; 11:854-858.
     Vajda FJ, Earlie MJ. Maternal valproate dosage and foetal malformations. Acta Neurol Scand 2005; 112:137-143
     Hunt S, Craig J, Russell A et al. Levetiracetam in pregnancy : preliminary experience from the UK Epilepsy and pregnancy register. Neurology 2006; 67: 1876-1879
     Hunt S, Russell A, Smithson WP et al. Topiramate in pregnancy : preliminary experience from the UK Epilepsy and pregnancy register. Neurology 2008; 71: 272-276.
     EURAP Study Group. http:/www.eurapinternational.org
     Adab N, Tudur SC, Vinten J et al. Common antiepileptic drugs in pregnancy in women with epilepsy. Cochrane Database Syst Re2004(3):CD004848.
     Meador. KJ. NEAD Study, NEJMs 2009. Volume 360:1597-1605.