Embarazo, lactancia y epilepsia

 Aproximadamente el 25% de las personas que tienen epilepsia son mujeres en edad reproductiva y toman medicamentos antiepilépticos (Craig,2009). Esto no quiere decir que no puedan embarazarse. La gran mayoría de ellas podrá tener un embarazo y parto sin problemas con el resultado de un bebé sano que tendrá un desarrollo normal (Tatum, 2004). Pero hay una serie de problemas específicos de la mujer con epilepsia que hacen que el embarazo deba ser seguido con visitas más frecuentes tanto al ginecólogo como al neurólogo. Idealmente el tratamiento debería planificarse junto con el neurólogo unos meses antes, dado que durante el embarazo no es el momento adecuado para hacer grandes cambios en el mismo por riesgo de aparición de crisis, de efectos secundarios idiosincráticos o alergias y politerapia (Penovich, 2004).

El embarazo es una condición que conlleva cambios hormonales, metabólicos y psíquicos que pueden modificar la historia natural de una enfermedad neurológica existente, como la epilepsia. Puede requerir la toma de decisiones terapéuticas y suscita en la mujer numerosas preguntas. Por todo ello es importante que toda paciente epiléptica en edad fértil reciba una información detallada de las posibles complicaciones y riesgos del embarazo:

 Sobre utilización de los FAES en el embarazo y sus posibles efectos adversos en el niño.
 Sobre Cambios en la frecuencia de las crisis.
 Sobre complicaciones del embarazo y parto.
 Sobre lactancia materna 

Todavía no se puede contestar de forma concluyente a estas preguntas. Dado que el manejo de la epilepsia durante el embarazo progresa de forma lenta por los escasos datos basados en evidencia de que disponemos, tanto por falta de estudios clase I, como por la ausencia, en muchos estudios observacionales, de variables importantes: Dosis de fármacos, edad gestacional o nivel socioeconómico (Shorvon, 2009).
Recientemente se ha publicado una amplia revisión de este tema (1985-2007), buscando criterios de evidencia, por parte de los subcomités de Calidad y de Terapéutica y Tecnología de la Academia Americana de Neurología (AAN) y de la Sociedad Americana de Epilepsia (EAS) sobre los datos de los que disponemos en este momento, que junto con resultados del registro European Concerted Action on the Teratogenesis of Antiepileptic Drugs (EURAP) y otros registros internacionales intentan contestar a estas preguntas. (Harden, 2009)

 

Utilización de los FAEs en el embarazo
El fármaco que debe utilizarse es aquel que mejor controle las crisis, con menores dosis y menos efectos secundarios, debiendo guiarnos en función del síndrome epiléptico de la paciente. No hay en la actualidad evidencia suficiente que aconseje el uso de un fármaco en concreto, pero los distintos registros de embarazo en curso (Americano, Ingles, Australiano y EURAP), están proporcionando datos importantes sobre los efectos de los FAEs en el feto y sobre la variación en la frecuencia de crisis durante el embarazo, que matizan la afirmación previa .

Comparados con la población general, los hijos de madres epilépticas tienen un riesgo global dos o tres veces mayor de presentar anomalías congénitas (3-8%), siendo el tratamiento con FAEs en politerapia uno de los factores de riesgo más claramente demostrado y confirmado en todos los registros anteriormente mencionados. Varios estudios recientes, entre ellos el del registro norteamericano, relacionan el incremento del riesgo de sufrir malformaciones fetales con la exposición a dos fármacos en monoterapia durante el primer trimestre: valproato y fenobarbital (Las malformaciones fetales y FAE, se comentan posteriormente en el punto13.2.4).
Cambios en la frecuencia de las crisis.

En la revisión de la Academia Americana (Harden, 2009) refieren que:
• No hay cambios en 54-80%.
• Disminuye el nº de crisis en un 3-24%.
• Aumenta el nº de crisis en un 14-32%
• No parece existir mayor riesgo de estatus
Los factores que pueden influir en un posible aumento de crisis durante el embarazo son el aumento de estrógenos, la retención hídrica, la disminución fisiológica de las horas de sueño, los vómitos y sobre todo, el incumplimiento del tratamiento por miedo a sus efectos teratogénicos. De hecho, el rango más alto de 80% sin cambios en la frecuencia de las crisis, de los artículos revisados, corresponde a una serie en la que se controlaba el cumplimiento con niveles. También en esta revisión encuentran que el haber estado asintomática los 9 meses previos al embarazo es el único factor predictivo valorable para no tener crisis en el embarazo,

Recientemente se han publicado los resultados sobre los cambios en la frecuencia de las crisis durante el embarazo recogidas en el EURAP, un estudio prospectivo en que se han evaluado 1736 embarazos a término. En este estudio el 58,3% de las mujeres no tuvieron crisis durante el embarazo. Tomando como referencia el primer trimestre de embarazo, en un 63,6% de los casos no hubo cambios en la frecuencia de crisis durante el resto del embarazo, las crisis mejoraron en un 15,9% y empeoraron en un 17,3 %. Se relacionaron con el aumento de crisis la politerapia, el tratamiento con OXC y las epilepsias focales. Durante el parto presentaron crisis un 3,5%, siendo el riesgo superior cuando habían presentado crisis durante el embarazo. La aparición de status solo se observó en un 1,8% sin ningún factor predictivo asociado (EURAP). Otros registros, como el australiano, han aportado también datos sobre aumento de crisis en el embarazo, en concreto en el segundo y tercer trimestre en mujeres tratadas con LTG, en comparación con tratamientos con CBZ y VPA. Se ha valorado la reducción en los niveles del fármaco tanto por la disminución de su unión a proteínas como por un aumento en su metabolización, considerándose como una de las posibles causas del empeoramiento de las crisis. Sin embargo, la magnitud de las alteraciones de LTG excede a la descrita para los FAEs eliminados vía citocromo P450, y está ligada a la activación de la glucoronidación por el aumento de los estrógenos en el embarazo. Un estudio de 14 embarazos en monoterapia con LTG, demuestra el aumento progresivo del aclaramiento hasta la 32 semanas gestacionales, alcanzando un pico mayor del 330% respecto al basal, El aclaramiento de LTG disminuye rápidamente hasta retornar a niveles basales a las dos semanas del parto (Pennell, 2008).
La monitorización regular de los niveles de FAE durante el embarazo debe interpretarse con mucha cautela, puesto que aunque se reduzca el nivel total del FAE, la reducción de la fracción libre es inferior y no siempre se correlaciona con cambios en el control de las crisis. Por este motivo, siempre que sea posible, se debe determinar esta fracción libre del FAE (en el caso de PTH, CBZ y VPA) que es la fracción activa del fármaco (Penovich, 2004)

La revisión de la AAN no es concluyente, aunque si observa alguna evidencia, en cuanto a la conveniencia de monitorización regular de los FAES durante el embarazo. Especialmente en el tratamiento con LTG, por la relación observada entre la variación de niveles y aumento en la frecuencia de crisis. Es recomendable individualizar el tratamiento en cada paciente para asegurar cumplimiento terapéutico y mantener los niveles cercanos a las cifras pregestacionales. (Harden, 2009)

Complicaciones obstétricas: Situación actual
Las mujeres con epilepsia tienen un riesgo ligeramente mayor de tener complicaciones obstétricas durante el embarazo. Las complicaciones obstétricas que se han observado incluyen hemorragias vaginales, hiperémesis gravídica, embarazos ectópicos, abortos espontáneos y mayor riesgo de partos prematuros (Pennell, 2008). Pero en los últimos años y a medida que la asistencia a las mujeres epilépticas embarazadas ha mejorado, han disminuido este tipo de complicaciones En la revisión reciente de la AAN refieren que:
• No se puede excluir riesgo moderado (OR 1,5-2) de hemorragias durante el embarazo.
• No hay suficiente Evidencia para confirmar o rechazar:
o Aumento de riesgo de preeclampsia
o Riesgo de hipertensión inducida por embarazo.
o Mayor riesgo de aborto espontaneo.
• Probablemente no hay un riesgo importante de parto por cesárea, pero si es posible un riesgo moderado (OR 1,5) en mujeres epilépticas tomando FAES.
• Existe riesgo moderado (OR >1,5) de parto prematuro (nivel B de evidencia). Este riesgo aumenta en fumadoras.
Por estos datos concluyen que probablemente la falta de claras evidencias en un aumento de riesgo de complicaciones en la mujer con epilepsia, se deba a que no hay verdaderas diferencias con la población general. Datos que puede ayudar a reducir ansiedad en las pacientes e ideas preconcebidas en pacientes y médicos. (Harden, 2009I)

Ácido Fólico
Los niveles bajos de ácido fólico en el plasma y en los hematíes se han relacionado con abortos espontáneos y anomalías del desarrollo en modelos animales. Los estudios han confirmado que los suplementos dietéticos con ácido fólico antes y durante el embarazo reducen el riesgo de defectos del tubo neural en mujeres no epilépticas. Si tenemos en cuenta que fármacos como CBZ, PHT, VPA y los barbitúricos pueden alterar los niveles del ácido fólico es fácil comprender la necesidad de administrar suplementos de esta sustancia a las mujeres en tratamiento con FAE. No obstante, no todos los trabajos diseñados específicamente en mujeres epilépticas, han podido demostrar un efecto protector del ácido fólico. Bien por la incapacidad del a. fólico para influir en los mecanismos teratogénicos de los FAE o bien porque no se esté suministrando en las dosis adecuadas (Yerby, 2003). Hay otros trabajos en los que los resultados son favorables. En este momento se recomienda suplementar con ácido fólico antes del embarazo con dosis de 5mgr/día (NHC, 2004; Harden, 2009)

Lactancia y puerperio.
El uso de FAE no debe ser una razón para desaconsejar la lactancia. Por el contrario facilitarla es importante, teniendo en cuenta la evidencia de que la lactancia natural reduce la mortalidad, disminuye la incidencia de enfermedades infecciosas y reduce el riesgo de trastornos mediados inmunológicamente en el hijo. Incluso la lactancia materna se ha asociado a un mayor desarrollo cognitivo (Ito, 2003; Forcadas, 2002). No obstante, deben vigilarse en el niño los posibles efectos adversos como somnolencia excesiva, falta de succión y reducción de alimentación con crecimiento lento (PB, PRM y BDZ), y excepcionalmente exantema, disfunción hepática (CBZ) y trastornos hematológicos (VPA y PTH) (Pennell, 2003).

Cada FAE tiene un índice de trasmisión a la leche diferente, que va en razón inversa a su unión a proteínas (Pennell, 2003). Así, el valproato pasa entre el 5-10% de su concentración plasmática, la fenitoína el 30%, el fenobarbital el 40%, la carbamacepina el 45%, la primidona el 60% y la etoxusimida el 90%.Se recomiendan una serie de principios generales del tratamiento médico durante la lactancia (Tatum, 2004 ; Forcadas, 2002):
 Procurar dar fármacos con poco poder de difusión a la leche
 Fraccionar la dosis total en varias tomas.
 Dar la lactancia tras unas horas de haber tomado la medicación.
 Vigilar en el neonato los signos de intoxicación.
 Cambiar por biberón alguna toma nocturna, si la deprivación de sueño es un factor desencadenante de crisis en la madre

Frecuentemente es necesario aumentar la dosis de FAEs durante la gestación. Tras el parto se produce una recuperación de los cambios fisiológicos que se han producido durante el embarazo, por lo que es aconsejable volver a reducir la dosis de FAEs a los niveles previos en las 8 semanas del parto y/o determinar niveles para evitar toxicidad. En todo caso, y sobre todo si el tratamiento es con alguno de los nuevos FAEs, la dosis se debe reajustar en los primeros días, dado que o bien no se realizan niveles de los mismos o los resultados de estos pueden demorarse. Un claro ejemplo es LTG, en la que la vuelta a la cinética pregestacional se realiza en los tres primeros días posparto (Pennell, 2003; Penovich, 2004).

También es conveniente dar algunos consejos a las "nuevas mamás" en el cuidado de los bebes, dado que factores como la disminución de sueño y aumento de estrés pueden facilitar la aparición de crisis.
• Tomar la medicación a pesar de los cambios en la rutina
• Descansar cuando el niño descansa
• Cambiar por biberón alguna toma nocturna
• No dormir con el bebe en la cama (sobre todo si no control de crisis)
• Cambiarlo en sitio seguro
• No bañarlo sola
• Transportarle de forma segura (sujeto con cinturón, arnés etc).

Recomendaciones generales en el embarazo (Tabla1)
Actualmente existe un amplio consenso en el mantenimiento del tratamiento durante el embarazo, por ser mayor el riesgo de las crisis para la madre y el niño que su efecto teratógeno, así como en las recomendaciones de actuación en la mujer epiléptica en edad fértil. Teniendo en cuenta todo lo anterior hay que puntualizar los siguientes aspectos:

    Preconcepción
Toda paciente epiléptica en edad fértil debe recibir una información detallada de las posibles complicaciones y riesgos del embarazo. Se debe revisar la historia familiar de ambos padres en busca de malformaciones. Hay que discutir las posibilidades de realizar un diagnóstico prenatal de las malformaciones mayores e informar que el efecto de las convulsiones tonico-clónicas puede ser perjudicial para el feto y para la madre
La dieta previa al embarazo debe contener una cantidad adecuada de ácido fólico y suministrarlo antes del embarazo. Se recomiendan 4-5 mg/día en aquellas mujeres que tomen FAEs.
En cuanto al tratamiento, este debe optimizarse: se recomienda en general eliminar la politerapia siempre que sea posible e instaurar monoterapia y evitar los picos en los nivele séricos (dividiendo la dosis diaria del fármaco en varias tomas se producirán picos postabsortivos menores).
Si es necesario instaurar tratamiento con FAE, se debe intentar la monoterapia, evitando de inicio VPA . Las dosis de medicación (y en algunos casos los niveles plasmáticos de fármaco) deben ser las mínimas necesarias para controlar las crisis. Si la paciente está libre de crisis desde hace por lo menos 2 años debe considerarse la posibilidad de retirar la medicación 6 meses antes del embarazo.

    Durante el embarazo:
Se aconseja un mayor seguimiento neurológico y obstétrico en este periodo para evitar la aparición de crisis y complicaciones ginecológicas, así como para la detección de malformaciones. Si la paciente está en tratamiento con valproato o carbamacepina se debe determinar la alfa 1-fetoproteína en suero y/ o líquido amniótico a las 15-16 semanas y realizar una ecografía en la semana 18-19. La mayoría de las otras alteraciones pueden ser detectadas mediante ecografía en las semanas 18 a 22
Se recomienda monitorizar la concentración de FAEs al comienzo de cada trimestre y durante el último mes del embarazo, y adicionalmente si ocurren crisis o sospecha de incumplimiento del tratamiento. El importante incremento del aclaramiento de LTG durante el embarazo puede ser una indicación para una monitorización mas frecuente si se esta utilizando este fármaco.

    Después de la gestación
- Control de niveles plasmáticos
- Ajuste de la dosis fundamentalmente con OXC y LTG
- No desaconsejar la lactancia materna.
Los Faes habituales pueden darse a la mujer que está dando de mamar. Vigilar excesiva somnolencia en recién nacido especialmente con FB, PRM y LTG (Peña, 2006)

 

Tabla 1, Modificada de (Peña, 2006)
Antes de la gestación.
- Asesoramiento en anticoncepción y embarazo
- Optimización del tratamiento. Los cambios deben completarse antes del embarazo: Preferible Monoterapia.
- Precaución con VPA, FB , Politerapia y biterapia LTG-VPA
- Importancia dosis en VPA(mayores de 1000) y LTG (mayores de 200)
- Administración de ácido fólico. Dosis de 5mg

Durante la gestación
- Control al menos trimestral de los niveles plasmáticos( Preferentemente LTG, PTH Y CBZ)
- Ajuste de la dosis si es necesario. Fundamentalmente con LTG y OXC
- Continuar con administración de ácido fólico
- Ecografía en las semanas 18-22
- Seguimiento estrecho del embarazo. La mayoría de las mujeres tendrán un embarazo y parto normal

Después de la gestación
- Control de niveles plasmáticos
- Ajuste de la dosis fundamentalmente con OXC y LTG
- No desanconsejar lactancia materna.
- Vigilar la aparición de efectos adversos en el niño, especialmente excesiva somnolencia (FB y PRM)

 
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