Encefalitis de Rasmussen

INTRODUCCIÓN

La encefalitis de Rasmussen (ER) es una patología cortical grave y probablemente adquirida que se caracteriza por crisis motoras intratables, principalmente focales, epilepsia parcial continua (EPC) y deterioro neuropsicológico progresivo, con hemiparesia y alteraciones cognitivas y lingüísticas.(Panayiotopoulos, 2005)

En 1958 Rasmussen y sus colaboradores describieron 3 casos de crisis focales secundarias a encefalitis crónica localizada (Rasmussen et al., 1958) El cuadro fue inicialmente descrito en niños y asociado etiológicamente a encefalitis de origen viral. Posteriormente ha sido descrita tanto en jóvenes como en adultos y el origen viral ha sido puesto en entredicho.

EPIDEMIOLOGÍA

Se trata de una enfermedad muy rara con algo más de 200 casos descritos en la literatura. La edad usual de comienzo de la enfermedad es entre 1 y 10 años, siendo más raro el inicio en la adolescencia o la edad adulta (Hart et al., 1997). No existen diferencias en cuanto a sexos.

ETIOLOGÍA

Rasmussen propuso en su artículo original la etiología viral para el síndrome basándose en la reacción inmune hallada en las necropsias, en la que predominaba la respuesta linfocítica y los nódulos microgliales. Posteriormente no se ha conseguido aislar virus alguno y los estudios serológicos no han sido concluyentes.(Atkins et al., 1995)

Posteriormente la hipótesis autoinmune cobró fuerza. Entre las propuestas más "atractivas" estaban los anticuerpos anti receptor de glutamato/AMPA subunidad 3 (GluR3) que se demostró que eran capaces de inducir una respuesta similar a la de ER en conejos (Rogers et al, 1994) Pero aunque se ha detectado este autoanticuerpo en pacientes con ER también existen pacientes en los que no se ha podido demostrar relación con los mismos y además se ha detectado este anticuerpo en pacientes que padecen otros síndromes epilépticos (Wiendl et al., 2001; Mantegazza et al., 2002) si bien algunos de estos estudios han sido posteriormente cuestionados. (Watson et al., 2004).

Así la respuesta autoinmune no ha sido descartada pero se continúan buscando otros posibles anticuerpos (Lang et al., 2004). y se plantean diferentes posibilidades como desencadenantes de esta respuesta. (Whitney et al, 1999).

También se han propuesto otras ideas como el origen genético, la encefalopatía secundaria a una epilepsia focal de base, o incluso la epilepsia focal como "puerta" para que se desencadene una respuesta inmune focal (Andrews et al., 1996).

Como conclusión el origen de esta patología continua siendo incierto aunque la hipótesis de la respuesta inmune (mediada por una respuesta citotóxica, humoral, con o sin desencadenantes) es actualmente la más estudiada.

CLÍNICA (Oguni et al., 1992) (Andermann et al., 1991) (Panayiotopoulos, 2005)

La enfermedad comienza, en niños con un desarrollo normal hasta ese momento, con crisis epilépticas de diferentes características, especialmente parciales, motoras, incluyendo EPC; con frecuencia de inicio distal en extremidades. Posteriormente estas crisis se vuelven más irregulares, con múltiples focos y aumento en frecuencia y gravedad y con hemiplejia postictal habitual. En una siguiente etapa comienzan a aparecer déficits establecidos que progresan a menudo hasta déficits máximos. Finalmente la enfermedad se estabiliza, persistiendo los déficits previamente establecidos y las crisis epilépticas de menor intensidad que en la fase previa.

No debe igualarse EPC a ER ya que si bien son un tipo frecuente de crisis en el curso de la misma, no son imprescindibles ni exclusivas.

FASES CLÍNICAS

Se ha propuesto una clasificación clínica que consta de 3 estadios (Oguni et al., 1991).

Fase 1

Se caracteriza por el inicio de crisis epilépticas, principalmente crisis motoras simples, menos frecuentemente EPC o crisis parciales complejas. La frecuencia de las crisis aumenta progresivamente pero no se asocia déficit neurológico (duración media de la fase 7,1 meses; 0 meses a 8,1 años).

Fase 2

Comienza una fase aguda con empeoramiento de las crisis en frecuencia y gravedad (mayor frecuencia de EPC). Comienza el deterioro neurológico permanente que se puede presentar como hemiparesia, hemianopsia, deterioro cognitivo, trastorno del lenguaje u otros déficits principalmente de presentación unihemisférica. (Oguni et al., 1991). La duración media de esta fase es de 8 meses.

Fase 3

La fase residual se caracteriza por un déficit neurológico establecido con crisis frecuentes aunque en menor intensidad que en la fase 2. El periodo temporal hasta llegar a esta fase varía mucho de unos pacientes a otros, y el déficit con el que se alcanza es igualmente variable, no tratándose siempre de un déficit máximo.(Bien et al., 2002 ). Esto va a ser de gran importancia a la hora de tomar decisiones terapéuticas.

FORMAS ATÍPICAS: (Bien et al., 2005)

Si bien hemos descrito el fenotipo clásico de la ER en la literatura se han publicado no pocos casos confirmados histopatlógicamente que presentan variaciones en el curso clínico y en aspectos epidemiológicos.

Cabe resaltar la aparición de ER en adolescentes y en adultos jóvenes, aunque se ha descrito hasta en pacientes de 54 años (Vadlamudi et al., 2000). En este grupo de pacientes, que llega a suponer hasta el 10% en algunas series de casos (Oguni et al., 1991; Hart et al., 1997), la enfermedad parece adquirir un curso más prolongado, con menos lesiones residuales, menores grados de hemiatrofia y crisis de inicio más occipital. (Hart et al., 1997).

Además han sido descritos raros casos de ER bilateral (Chinchilla et al., 1994; Tobias et al., 2003),otros de inicio con hemiparesia y crisis solo en un estadio tardío (Korn-Lubetzki et al., 2004) o incluso con clínica de hemidistonía y afectación de ganglios basales asociada (Bhatjiwale et al., 1998).

ANATOMÍA PATOLÓGICA

Basándose en patrones anatomopatológicos que encontró en biopsias cerebrales y necropsias, Robitaille propuso una clasificación patológica de pacientes con ER en 4 estadios: (Robitaille, 1991)

Grupo 1

Los casos más precoces presentaban un patrón inflamatorio con numerosos nódulos microgliales, con o sin neuronofagia, células redondas perivasculares y cicatrización glial.

Grupo 2

Se caracteriza por nódulos microgliales, grupos de células perivasculares redondas, y algunos segmentos de girus corticales con necrosis completa.

Grupo 3

Pérdida neuronal y gliosis con células redondas perivasculares moderadamente abundantes y algunos nódulos microgliales.

Grupo 4

Los casos más tardíos muestran pocos o ningún nódulo microglial, pérdida neuronal e inflamación perivascular media combinada con varios grados de gliosis y cicartización glial. (Robitaille, 1991).

Posteriormente se demostró que los infiltrados de células redondas perivasculares estaban compuestos casi exclusivamente por linfocitos T. (Farrell et al.,1995).

DIAGNÓSTICO

CRITERIOS DIAGNOSTICOS DE ER (Bien et al. 2005)

Tras un consenso europeo en Viena en 2004 Bien y otros autores publicaron en 2005 unos criterios diagnósticos que desde entonces han servido como referencia para estudios y publicaciones.

La ER puede ser diagnosticada si se cumplen los 3 criterios de la parte A o bien 2 de 3 de la parte B. En primer lugar debe valorarse la parte A y si no se cumplieran criterios se valorará la parte B. Además si no se realizara biopsia, la RM con gadolinio y el CT deben realizarse para demostrar la ausencia de realce con gadolinio así como de calcificaciones, permitiendo el diagnóstico diferencial con vasculitis unilateral.(Derry et al., 2002).

Parte A:

1. Crisis clínicas focales (Con o sin EPC) y déficit cortical unilateral.

2. Enlentecimiento unilateral en el EEG con o sin actividad epileptiforme y crisis de comienzo unilateral.

3. Atrofia cortical focal unihemisférica en RM y al menos uno de los siguientes:

- Señal hiperintensa en T2/FLAIR en sustancia gris o blanca.

- Señal hiperintensa o atrofia unilateral de la cabeza del caudado.

Parte B:

1. Clínica de Epilepsia parcial continua o déficit cortical unilateral progresivo*.

2. Atrofia cortical focal unihemisférica progresiva* en RM.

3. Encefalitis histopatológicamente dominada por células T con células microgliales activadas (típicamente formando nódulos, si bien no es imprescindible) y astrogliosis reactiva.

La presencia de numerosos macrófagos en el parénquima, células B, plasmocitos o cuerpos de inclusión viral excluye el diagnóstico de ER.

*"Progresivo" se define como al menos 2 exámenes clínicos o estudios de RM consecutivos en los que se cumplan los criterios. Para demostrar progresión clínica cada uno de los exámenes debe documentar déficit neurológico que debe aumentar con el tiempo. Para demostrar hemiatrofia progresiva cada una de las RM debe mostrar hemiatrofia y esta debe aumentar con el tiempo.

OTRAS PRUEBAS DIAGNÓSTICAS

Imagen funcional

Las pruebas de neuroimagen funcional como la tomografía de emisión de positrones (PET), la tomografía por emisión de fotón único (SPECT) o la resonancia magnética con espectrografía (sRM) han sido también utilizadas en el estudio y seguimiento de pacientes con ER. Se ha encontrado hipoperfusión e hipometabolismo interictal, especialmente en regiones rolándicas y múltiples focos hipermetabólicos ictales. Estos hallazgos se han correlacionado con un empeoramiento y progresión de la enfermedad antes de que fuera detectable en imagen de RM convencional.(Lee et al., 2001)

Laboratorio (Bien et al., 2005)

Desde el punto de vista analítico no se han encontrado marcadores que sean capaces de confirmar el diagnóstico. En suero la propuesta de detección de Ac GluR3 no se ha mostrado consistente ni específica (Wiendl et al., 2001). En LCR en los estudios iniciales se observó un leve incremento de celularidad así como de proteínas, sin especificidad alguna (Rasmussen and Andermann, 1989); la detección de bandas oligloclonales se analizó en pequeños estudios en los que se encontró rangos de positividad entre el 0 y el 67% (Dulac et al., 1991; Grenier et al., 1991; Granata et al., 2003) Aún así se continua realizando estudio de LCR que permita descartar otras patologías, por ejemplo de origen infeccioso.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL (Bien et al., 2005)

El diagnóstico diferencial de la ER debe ser amplio y tener en cuenta al menos:

- Otros síndromes neurológicos unilaterales (ictus, displasia cortical, esclerosis tuberosa, Struge-Weber, tumores,...)

- Otras causas de EPC (desórdenes metabólicos, encefalopatía renal o hepática,...)

- Otras enfermedades inflamatorias o infecciosas que puedan simular ER (MELAS, esclerosis múltiple, vasculitis unilaterales del SNC, panencefalitis esclerosante subaguda, meningoencefalitis rusa de primavera-verano,...)

TRATAMIENTO

Existen 2 problemas en la ER que necesitan una aproximación terapéutica distinta.

1) EPILEPSIA

A) FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS (FAE)

Numerosos tratamientos con FAE han sido utilizados sin éxito en ER. A lo sumo se ha conseguido un control parcial de crisis motoras que no incluyen a EPC. Ningún FAE en mono o en politerapia se ha mostrado superior al resto (Dubeau and Sherwin, 1991), Los nuevos antiepilépticos tampoco han demostrado mejoers efectos aunque sí cabría pensar en menores efectos secundarios y menor interferencia con otros fármacos que sea necesario utilizar. Por tanto, como norma general, se debe intentar utilizar el menor número de FAE posibles, intentando controlar las crisis generalizadas y las parciales simples y complejas y teniendo en cuenta que el control de la EPC raras veces se consigue con estos tratamientos.(Bienet al., 2009) En el caso de EPC muy focales se ha ensayado con cierto éxito el tratamiento con toxina botulínica. (Lozsadi et al., 2004; Browner et al., 2006).

B) CIRUGÍA

Desde las descripciones iniciales de la enfermedad la cirugía se ha planteado como el tratamiento más efectivo en el control de las crisis epilépticas en la ER. Se han intentado numerosos abordajes quirúrgicos si bien los que han presentado los mejores resultados son los que tienen que ver con hemisferectomías, bien en su variante "anatómica clásica" o nuevos métodos de hemisferectomías "funcionales". En este sentido las nuevas técnicas presentan menos complicaciones que la hemisferectomía "clásica" y si se realizan correctamente consiguen resultados equiparables (Cook et al., 2004). En la mayor parte de las series quirúrgicas en pacientes con ER se ha conseguido más de un 70% de pacientes libres de crisis.(Honavar et al., 1992; Delalande et al., 2007).

El problema que presenta el tratamiento quirúrgico es el déficit funcional residual que genera. En pacientes que han llegado a estadios finales de la enfermedad con mínima capacidad funcional del hemisferio afecto la opción quirúrgica parece clara en caso de presencia de crisis descontroladas.

El problema se presenta en los pacientes en los que no se ha alcanzado un déficit funcional total y los efectos de la cirugía pueden interferir con las capacidades residuales del paciente. Además con los nuevos tratamientos inmunosupresores (ver más abajo) cada vez son más los pacientes en los que se consigue un deterioro funcional "moderado". En todos estos casos los "pros y contras" de la intervención quirúrgica deben ser valorados por un equipo de expertos con experiencia suficiente y puestos en conocimiento del paciente y sus familiares para la toma de decisiones.

2) DETERIORO FUNCIONAL

Basándose en el origen "inmunomediado" de la ER desde principios de la década de los 90 se han ensayado múltiples tratamientos inmunomoduladores en el intento tanto de frenar las crisis epilépticas (sólo se ha conseguido durante periodos cortos de tiempo) como de evitar el deterioro funcional propio de la enfermedad. En este segundo aspecto los resultados han sido mucho más prometedores aunque en estudios poco controlados.

Entre las terapias inmunomoduladoras a largo plazo que se han ensayado con más éxito están las terapias corticoideas a largo plazo (Hart et al., 1994; Chinchilla et al., 1994; Granata et al., 2003; Bahi-Buisson et al., 2007), las terapias con inmunoglobulinas intravenosas (Hart et al., 1994; Villani et al., 2001; Granata et al., 2003), las terapias de plasmaaféresis o inmunoadsorción a proteína A (Andrews et al., 1996; Antozzi et al., 1998; Granata et al., 2003), y el tacrolimus (Bien et al.,2004). También se ha probado el Rituximab como alternativa en casos aislados (Thilo et al., 2009).

A día de hoy se sigue trabajando en estudios controlados que permitan demostrar la efectividad ( Bien, 2008; Laxer, 2007), que permitan determinar aspectos como las dosis más adecuadas o la duración óptima o incluso demostrar la superioridad de algunas de las terapias respecto a otras.

En cualquier caso el horizonte terapéutico de la ER permanece abierto, las opciones de tratamiento son múltiples y es necesaria la individualización en la toma de decisiones para cada paciente concreto.

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