• Concepto de farmacorresistencia en epilepsia

     Farmacorresistencia, epilepsia farmacorresistente o refractaria son términos intercambiables que hacen referencia a epilepsias no controlables con fármacos antiepilépticos. La definición de este término ha sido controvertida a lo largo de la última década y han sido varios los autores que han propuesto diferentes criterios (Perucca E; 1998, Tanganelli Pet al; 1999, Kwan P et al; 2006, Arzimanoglou A et al; 2008). La adquisición de nuevos conocimientos y fármacos antiepilépticos ha propiciado un cambio evolutivo de la definición de farmacorrestencia (Kwan P et al; 2009). Por otro lado debemos tener en cuenta que el término refractariedad en sí puede ser relativo y depender del contexto en el que se utilice; no es lo mismo los criterios de refractariedad o farmacorresistencia que se consideran en los ensayos clínicos, estudios epidemiológicos o para cirugía. Desde el punto de vista práctico cuando calificamos a un paciente como farmacorresistente asumimos que la remisión de su epilepsia es improbable con nuevos cambios de medicación y por lo tanto hay que buscar otras opciones. Muchas de las definiciones para calificar una epilepsia como refractaria han considerado los siguientes criterios:


    -Diagnóstico de certeza:
    Se han realizado las pruebas necesarias y la información clínica y de laboratorio es congruente con una epilepsia, excluyendo episodios paroxísticos de otra naturaleza.


    -Número de FAE fallados:
    Tal vez sea el punto más controvertido y subjetivo, dando lugar a una mayor diferencia de criterios entre los distintos estudios. De acuerdo a algunos estudios ya clásicos un 47% de los pacientes se controlarán con un solo FAE, un 13 % necesitarán cambiar a un segundo FAE y solo un 4% más se controlarán con un tercer FAE o la combinación de dos FAE (Kwan P et al; 2000). A la luz de estos resultados se puede intuir que cuando se han probado dos FAE de forma consecutiva la probabilidad de conseguir la remisión con cambios posteriores disminuye significativamente. Así aproximadamente un 30% de los pacientes en estos estudios son farmacorresistentes.


    -Frecuencia de crisis:
    Este punto ha sido tan controvertido como el anterior y de igual forma se observan discrepancias en torno a la frecuencia de crisis que tiene que tener un paciente en un periodo de tiempo para considerarlo refractario. De igual forma no sólo se debe considerar la frecuencia sino también la severidad de las crisis; por ejemplo dos crisis tónico-clónicas trimestrales pueden ser más invalidantes que cinco ausencias semanales. Por ello, tal vez el número de crisis sea arbitrario y haya mejor que considerar el impacto de las crisis en la calidad de vida del paciente (Birbeck GL et al; 2002).


    -Duración:
    Este criterio es igual de importante que los anteriores y hace referencia al tiempo que debemos esperar en un paciente con crisis no controladas para considerarlo refractario. Sabemos que la respuesta al tratamiento farmacológico puede fluctuar en el tiempo y todos tenemos la experiencia de pacientes que han estado años no controlados y que sin realizar cambios mayores de repente se controlan, y viceversa. La refractariedad puede ser mantenida desde su instauración o llevar un curso remitente-recurrente. El que lo haga de una forma u otra depende principalmente del síndrome epiléptico. Un ejemplo evidente que sirve para ilustrar lo anterior es la esclerosis temporal medial, donde al principio puede existir un periodo de “luna de miel” con crisis infrecuentes o controladas, apareciendo años después crisis severas intratables en la mayoría de los pacientes (Berg AT et al; 2003). En la actualidad la condición de refractariedad es considerada como un proceso dinámico y no estático (Berg AT et al; 2006). Por ello la condición de epilepsia refractaria debe de ser evaluada periódicamente en un paciente en particular siendo sólo válida para el momento en el que el paciente es evaluado, sin que eso implique que su epilepsia no se controlará ante nuevas modificaciones del tratamiento antiepiléptico que puede recibir.


    El énfasis en realizar una correcta y consensuada definición de refractariedad viene determinado por la necesidad de homogeneizar a un grupo amplio y diferente de pacientes (alrededor del 30%) sobre los que se pueda realizar estudios clínicos comparables que les beneficien y en los que no se debe demorar la búsqueda de otros tratamientos alternativos, como tratamiento quirúrgico, radiocirugía o dispositivos de estimulación cerebral. Fruto de este esfuerzo la ILAE ha propuesto en el año 2009 una nueva definición en la que todos los puntos anteriores han sido evaluados y consensuados (Kwan P et al; 2009). Esta definición pretende ser pragmática y operativa, fácil de usar por no especialistas en epilepsia, con el objetivo principal de identificar aquellos pacientes que deberían ser evaluados en un centro de epilepsia. Proponen que la epilepsia farmacorresistente se debe definir como aquella en la que se ha producido el fallo de tratamiento con dos terapias (bien en monoterapia o en combinación) correctamente indicadas y adecuadamente toleradas para alcanzar una remisión mantenida. Adoptan el fallo de dos FAE y no el de un mayor número de fármacos en base a la evidencia mostrada por los estudios actuales (Kwan P et al; 2000), con el objetivo de evitar retrasos innecesarios en la evaluación especializada. Con respecto a definiciones previas de farmacorresistencia puntualizan que un paciente está libre de crisis (epilepsia controlada) cuando no ha tenido crisis durante al menos tres veces el periodo de tiempo más largo que ha estado sin crisis en el último año antes de la nueva intervención o durante 12 meses (cualquiera de los criterios que sea más prolongado). Así un paciente que tiene una crisis cada 6 meses, tendría que permanecer al menos 18 meses sin crisis para considerar que está respondiendo al nuevo tratamiento. En el otro extremo, un paciente que tiene una crisis al mes, debería estar al menos 12 meses sin crisis para considerar que ha respondido a la nueva intervención. En ambos casos, si existe recurrencia de crisis durante estos intervalos de tiempo se consideraría entonces como fallo del tratamiento. Dentro de esta nueva definición habrá un grupo de pacientes en los que todavía no sea posible clasificarlos en base al criterio temporal o de frecuencia de crisis (no han pasado todavía los 12 meses o 18 meses sin crisis si seguimos el ejemplo anterior) o en base al número de FAE probados (no han probado dos FAE en monoterapia o combinados). En estos casos la ILAE, de acuerdo a la nueva definición, propone los términos “indefinido” e “indeterminado” para clasificarlos temporalmente a la espera de que cumplan o no los criterios especificados anteriormente.


     


    BIBLIOGRAFIA


    – Arzimanoglou A, Ryvlin P. (2008). Towards a clinically meaningful definitionof drug-resistance. In Kahane P, Berg A, Lçscher W, Nordli D, Perucca E (Eds) Progress in Epileptic Disorder (Volume 7): Drug resistant epilepsies. John Libbey Eurotext, Montrouge, France, pp. 1–6.
    – Berg AT, Vickrey BG, Langfitt J Sperling MR, Walczak TS, Shinnar S et al. (2003).The Multicenter Epilepsy Surgery Study: recruitment and selectionfor surgery. Epilepsia.44:1425-1433.
    – Berg AT, Vickrey BG, Testa FM Levy SR, Shinnar S, DiMario F et al. (2006). How long does it take for epilepsy to become intractable? A prospective investigation. Ann Neurol. 60:73-79.
    – Birbeck GL, Hays RD, Cui X, Vickrey BG. (2002). Seizure reduction and quality of life improvements in people with epilepsy. Epilepsia. 43:535-538.
    – Kwan P, Brodie MJ. Early identification of refractory epilepsy. (2000). N Engl J Med. 341:314-319.
    – Kwan P, Brodie MJ. (2006). Issues of medical intractability for surgical candidacy. In Wyllie E (Ed.) The Treatment of Epilepsy: Principles and Practice. 4th ed. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, pp. 983–991.
    – Kwan P, Arzimanoglou A, Berg AT, Brodie MJ, Allen Hauser W, Mathern G et al. (2009). Definition of drug resistant epilepsy: Consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia. Nov 3. [Epub ahead of print]: 1-9.
    – Perucca E. Pharmacoresistance in epilepsy. (1998). How should it be defined? CNS Drugs.10:171-179.
    – Tanganelli P, Regesta G.(1999) Clinical aspects and bioloogical bases of drug-resistant epilepsy. Epilepsy Res. 34:109-122.