Anticomiciales de segunda generación.

GABAPENTINA

De entre los nuevos antiepilépticos es el fármaco más ensayado en el tratamiento del dolor neuropático y el que en mayor número de entidades ha mostrado su utilidad. Aunque sintetizado como un análogo del GABA, su mecanismo de acción es desconocido, pero se cree que el principal es el bloqueo de los canales de calcio voltaje dependientes al unirse a la subunidad α2δ, subunidad que está presente en las láminas superficiales y profundas de las astas dorsales de la médula espinal. Además, estimula la síntesis de GABA activando la enzima glutamildecarboxilasa y también modula la síntesis de glutámico actuando sobre su enzima de síntesis, la transaminasa de aminoácidos de cadena ramificada, así como reduciendo su liberación. Esa acción gabérgica, antiglutaminérgica y de bloqueo de canales de calcio constituirían su mecanismo de acción antinociceptivo.

Es un fármaco indicado para el tratamiento de la polineuropatía diabética (Backonja M., 1998; Gorson KC., 1999; Wiffen PJ., 2005) y la neuralgia postherpética (Rowbotham MC, 1998; Rice ASC, 2001) con el máximo nivel de evidencia. Asimismo tiene estudios en prácticamente todos los cuadros de dolor neuropático como el síndrome de miembro fantasma (Bone M, 2002, Smith DG, 2005), neuralgia del trigémino (Sist T, 1997), síndrome de dolor regional complejo (Mellick GA, 1997), dolor neuropático en cáncer (Caraceni A, 2005) o dolor central espinal (Levendoglu F., 2004). La dosis inicial es de 900 mg/d pudiendo llegar a 3600 mg/d. Existe una forma de liberación controlada todavía no comercializada (Irving G, 2009). Su perfil farmacocinético es muy favorable ya que tras su absorción no tiene metabolismo hepático ni se une a proteínas con lo que no interacciona con otros fármacos, se elimina por vía renal. No presenta cinética lineal. Sus principales efectos secundarios son la somnolencia, mareo, astenia, cefalea, molestias gastrointestinales, edema, y en ancianos alteración de la marcha y alteración del comportamiento. Todo ello hace que sea un fármaco seguro y bien tolerado con baja incidencia de efectos secundarios cuando la dosis se ajusta de modo lento y progresivo.

PREGABALINA

La pregabalina es el primer antiepiléptico que se concibe, desarrolla y se comercializa desde el inicio con indicación en dolor neuropático siguiendo la senda de la gabapentina. Su mecanismo de acción se basa en la capacidad de ligarse a la subunidad α2δ de los canales de calcio voltaje dependientes, con mayor afinidad que la gabapentina. Esa unión provocaría una modulación en la entrada del calcio, reduciendo la liberación de los neurotransmisores excitadores glutamato, noradrenalina y substancia P, y disminuyendo la excitabilidad neuronal patológica. Es un fármaco indicado en el tratamiento de la neuropatía diabética dolorosa (Lesser H, 2004; Rosentock J, 2004; Richter RW, 2005; Tölle T, 2008, Arezzo JC 2008, Freeman R, 2008), en la neuralgia postherpética (Dworkin RH, 2003; Sabatowski R., 2004, Van Seventer 2006,Stacey BR 2008) y con estudios en dolor medular (Vranken JH., 2008), dolor central postictus (Siddall PJ., 2006) y en fibromialgia, aunque éste sea un dolor neuropático discutido (Hauser W, 2009). De modo anecdótico se ha descrito su uso en muchos otros dolores neuropáticos (Moore RA, 2009). No ha probado su eficacia en la neuropatía asociada a VIH (Simpson DM, 2010). A diferencia de la gabapentina presenta una cinética lineal, pero de modo similar a aquella tiene una alta biodisponibilidad, no se une a proteínas, ni se metaboliza en hígado, de ahí la falta de interacciones farmacológicas significativas (raramente con oxicodona) con eliminación renal, por lo que sólo se debe modificar la dosis en casos de insuficiencia renal. La dosis recomendada va de 150 a 600 mg/día. Los efectos adversos más frecuentes son mareo, somnolencia, edema, sequedad de boca, cefalea y aumento de peso.

LAMOTRIGINA

Su mecanismo de acción es la inhibición de los canales de sodio voltaje dependientes, estabilizando así la membrana como lo hacen los antiepilépticos clásicos. Indirectamente reduce la liberación de ácido glutámico en la hendidura sináptica. Se ha estudiado fundamentalmente en neuralgia del trigémino refractaria a carbamazepina (Zakrzewska JM, 1997), neuropatía dolorosa (Eisenberg E, 2001) incluida la asociada a VIH (Simpson DM, 2003), dolor central postictus (Vestergaard K, 2001) y dolor medular (Finnerup NB, 2002) pero también tiene estudios negativos (McCleane G, 1999, Vinik AI, 2007, Breuer E, 2007, Rao RD, 2008), incluso comparándolo con amitriptilina (Jose VM 2007) o en politerapia (Silver M,2007) por lo que se considera un fármaco de segunda línea y en la revisión Cochrane no ha concluido su utilidad (Rifen PJ, 2007). Se usa a dosis de 50 a 200 mg/d. Puede causar náuseas, mareo, somnolencia, ataxia, diplopia, irritabilidad, confusión y rash cutáneo (10%), raramente síndrome de Stevens-Johnson (1/1000), toxicidad que se incrementa al asociarse a ácido valproico (0,3%), lo que es muy raro en el tratamiento del dolor.

OXCARBAZEPINA

Es un análogo de la carbamazepina, cuyo mecanismo  de acción es similar a éste, la inhibición de los canales de sodio voltaje dependientes inhibiendo a su vez la liberación de neurotransmisores excitatorios. Además a diferencia de aquél tiene un mayor efecto actuando sobre los canales de potasio dependientes de voltaje e inhibiendo el umbral alto de los canales de calcio tipo N. Se ha estudiado con éxito en neuralgia del trigémino (Beydoun A, 2000, Cruccu G, 2009), de modo discutido en polineuropatía dolorosa con estudios positivos (Dogra S, 2005, Beydoun A, 2007) y negativos (Grosskopf J, 2006) y de modo anecdótico en otros dolores neuropáticos como radiculopatía, dolor regional complejo, dolor neuropático central (Magenta P, 2005, Fenollosa-Vazquez P, 2005) y neuralgia postherpética (Criscuolo S, 2005). La dosis es de 300-600 mg pudiendo llegar a 2400 mg/d. Se diferencia de la carbamazepina en su mejor tolerabilidad, seguridad y perfil farmacocinético, siendo los efectos secundarios similares a la carbamazepina aunque menos frecuentes, incluyendo vértigo, somnolencia, ataxia, nistagmo, diplopia, alteraciones visuales, vómitos y astenia con un aumento de la hiponatremia.

TOPIRAMATO

Es un fármaco antiepiléptico con múltiples mecanismos de acción, denominado de “perfil sucio”. Fundamentalmente bloquea los canales de sodio voltaje dependientes, pero también los de calcio, aumenta el flujo de cloro mediado por GABA, modula los receptores GABA-A, inhibe los receptores glutaminérgicos AMPA e inhibe de modo débil la anhidrasa carbónica. Por todos estos mecanismos y por su excelente perfil como fármaco neuromodulador preventivo en migraña (Diener HC., 2007) parecía un fármaco interesante para el tratamiento de pacientes con dolor neuropático. Se ha empleado en numerosos cuadros de dolor neuropático: polineuropatía dolorosa (Raskin P, 2004), neuralgia del trigémino (Gilron I., 2001), dolor regional complejo (Yung 2003),  síndrome de miembro fantasma doloroso (Harden RN, 2005), pero tres ensayos en polineuropatía diabética dolorosa (Thienel U, 2004) y uno en radiculopatía (Khoromi S, 2005) fueron negativos por lo que no existe evidencia más allá de series de casos abiertos (Van Passel L, 2006) o en casos anecdóticos de: polineuropatía dolorosa por quimioterapia (Xiao W, 2008),  neuralgia del trigémino postraumática (Benoliel R, 2007), neuralgia postherpética (Fowler JA, 2009), o dolor por eyaculación (Jordi P, 2004, Calabró S, 2010). Las dosis empleadas son de 50 a 200 mg/d y como efectos adversos están: fatiga, cefalea, mareo, ataxia, somnolencia, nerviosismo, temblor, alteraciones cognitivas y del lenguaje, miopía y glaucoma, alteraciones digestivas, parestesias, cálculos renales y pérdida de peso.

ZONISAMIDA

Su mecanismo de acción consiste en bloquear canales de sodio y calcio tipo T, modula la inhibición mediada por GABA y además es inhibidor de la anhidrasa carbónica. Su principal mecanismo de acción, al disminuir la excitabilidad de membrana explicaría su utilidad como fármaco antiálgico. Como en el caso anterior, ha mostrado utilidad en migraña (Pascual-Gómez J., 2010), tiene estudios con resultados positivos en múltiples estudios abiertos (Krusz JC, 2003, Hasegawa H., 2004), en especial polineuropatía dolorosa (Bernstein CD, 2002) y dolor central postictus (Takahashi Y., 2004), pero el único ensayo realizado en polineuropatía diabética dolorosa (Atli A, 2005), fue positivo pero sin significación estadística. Presenta un buen perfil de tolerancia, con pobre unión a proteínas. La dosis recomendada oscila entre 100 y 500 mg/d. Sus principales efectos adversos son fatiga, anorexia, agitación, irritabilidad, confusión, depresión, ataxia, mareo; trastorno de la memoria, la atención o el habla; somnolencia, diplopía, dolor abdominal, diarrea, náusea, exantema, pirexia y pérdida de peso.

LEVETIRACETAM

Es un derivado del piracetam cuyo mecanismo de acción no es todavía totalmente conocido, aunque parece que se une con alta afinidad a la proteína 2A de la vesícula presináptica (SV2A), proteína que está involucrada en la fusión de las vesículas y la exocitosis de neurotransmisores. Otros mecanismos son la inhibición de la modulación negativa del GABA asociada a Zn2+, las corrientes de Ca2+ de tipo N dependientes de voltaje y la liberación de GABA. Estudiado en polineuropatía (Price MJ, 2004) y neuralgia postherpética (Rowbotham MC., 2003), ha tenido resultados negativos en dolor por daño medular (Finnerup NB., 2009) o en dolor postmastectomía (Vilholm OJ, 2008). Es un fármaco con cinética lineal, escasa unión a proteínas, práctica ausencia de metabolismo hepático y fácil titulación, lo que hace de él un fármaco con escasas interacciones y bien tolerado. La dosis oscila entre 1000 y 3000 mg/d. Sus principales efectos secundarios son somnolencia, mareo, astenia, anorexia y diarrea.

LACOSAMIDA

Al igual que la pregabalina ha sido un fármaco concebido y desarrollado para el tratamiento del dolor neuropático a la vez que como antiepiléptico. Su mecanismo de acción consiste en ser un inactivador lento de los canales de sodio dependientes de voltaje, efecto que da como resultado la estabilización de las membranas neuronales hiperexcitables y la inhibición de la activación neuronal repetitiva, sin afectar la excitabilidad neuronal fisiológica. La lacosamida también se une a la proteína 2 mediadora de la respuesta a la colapsina (CRMP-2), una fosfoproteína que se expresa principalmente en el sistema nervioso. La CRMP-2 participa en la diferenciación neuronal y en la formación de la red neuronal. Mostró una buena eficacia en ensayos en fase tres en el tratamiento de la polineuropatía diabética dolorosa (Ziegler D., 2010; Wymer JP, 2009, Shabani A, 2009), pero no ha sido aprobado por las agencias de regulación americana y europea por no poder demostrar una eficacia significativa frente a placebo y haber dudas sobre los efectos secundarios cardíacos (alargamiento de PR) en diabéticos (www.emea.europa.eu). Es un fármaco con buena absorción, escasa unión a proteínas, escaso metabolismo hepático y pocas interacciones farmacológicas. Las dosis empleadas oscilan entre 200 y 400 mg/d, con escasos efectos secundarios, fundamentalmente mareo, cefalea, náuseas y diplopia.

OTROS NUEVOS ANTIEPILÉPTICOS

-  Retigabina

Es un fármaco cuyo mecanismo de acción es la apertura de canales de potasio voltaje dependientes, lo que permite estabilizar las membranas, además es gabaérgico al actuar sobre el receptor GABA-A, aumentar la síntesis de GABA y disminuir su eliminación. Aunque todavía está en estudio como antiepiléptico, tiene un uso potencial como fármaco para el tratamiento del dolor neuropático por su principal mecanismo de acción (Porter RJ., 2007).

-  Rufinamida

La rufinamida actúa sobre los canales de sodio, reduciendo su capacidad de recuperarse tras su inactivación y, por tanto, limitando la descarga de potenciales de acción dependientes del sodio neuronal. Comercializado como fármaco huérfano antiepiléptico para el tratamiento del síndrome de Lennox-Gastaut, tenía un perfil positivo para el dolor positivo, aunque los ensayos en fase II han sido paralizados (Anonymus, 2005).

-  Acetato de eslicarbazepina

Es un fármaco bloqueante de canales de sodio voltaje dependientes, relacionado con carbamazepina y oxcarbazepina, con ensayos en fase III en polineuropatía diabética dolorosa y la neuralgia postherpética (Rocha JF., 2009).

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