Anticomiciales de primera generación.

CARBAMAZEPINA

Es el fármaco antiepiléptico clásico más estudiado para el tratamiento del dolor neuropático y el primero que mostró la utilidad de los antiepilépticos en el manejo de estos pacientes. Su mecanismo de acción consiste en la estabilización de las membranas neuronales pre y postsinápticas al bloquear los canales de sodio dependientes de voltaje, actuando así selectivamente sobre las neuronas estimuladas. Además, bloquea el receptor NMDA activado por sodio y calcio, y puede actuar sobre receptores de purinas, monoaminas y acetilcolina. En el dolor actúa disminuyendo la conductancia de sodio, potasio y suprimiendo la actividad periférica ectópica espontánea. Es el fármaco de primera elección para la neuralgia del trigémino, con el máximo nivel de evidencia, obteniendo respuesta en tres cuartos de los pacientes (Wiffen P., 2005, Cruccu G, 2008), también en el tratamiento farmacológico de la neuralgia del glosofaríngeo (Ceylan S, 1997) y se ensaya en cualquier dolor con características eléctricas. Como fármaco de segunda línea ha sido empleado en el tratamiento de las neuropatías dolorosas, fundamentalmente en la diabética (Rull JA, 1969), pero también en la alcohólica, urémica (Zarday J, 1976) o amiloide (Bada M., 1977), en el dolor asociado al síndrome de Guillain Barré (Tripathi HJ, 2000) o en los fenómenos paroxísticos dolorosos de la esclerosis múltiple (Bauer, 1978). Hay publicaciones en neuralgia postherpética, dolor tabético, dolor central postictus (Leijon J, 1989) o dolor regional complejo (Tremont I, 2000; Kingery WS, 1997). La dosis utilizada oscila entre 600 y 2400 mg, necesitando un lento titulado por somnolencia, siendo de interés el metabolismo hepático y su interacción con múltiples fármacos. Los efectos secundarios más frecuentes son sedación, náuseas, diplopia, vértigo y ataxia, de modo más raro osteoporosis, trastornos hepáticos, hiponatremia, rash cutáneo o efectos hematológicos (anemia aplásica, agranulocitosis, pancitopenia, trombopenia).

OTROS ANTIEPILÉPTICOS CLÁSICOS

La difenilhidantoína es otro fármaco que actúa, al igual que la carbamazepina, estabilizando las membranas mediante el bloqueo de los canales de sodio sensibles a voltaje, pero también modifica la conductancia de calcio y potasio e inhibe la liberación de calcio voltaje dependiente, la calmodulina y el sistema del segundo mensajero. Aunque con publicaciones antiguas, hoy es un fármaco de tercera línea en el tratamiento de la neuralgia del trigémino (Mauskop A, 1993), en la polineuropatía diabética (Saudek CD, 1977) y de modo curioso como fármaco en el tratamiento de exacerbaciones de un dolor neuropático por vía intravenosa (McCleane GJ, 1999). La dosis utilizada suele ser de 300 mg/d, pero sus interacciones, su cinética logarítmica y su perfil de efectos secundarios entre los que destaca el mareo, la ataxia, la sedación, la disartria, las alteraciones cognitivas, la hiperplasia gingival, el hirsutismo, el acné, la neuropatía periférica, la atrofia vermiana y las arritmias lo han desplazado a un uso marginal.

El ácido valproico es un fármaco antiepiléptico de amplio espectro clínico, cuyo mecanismo de acción no es conocido en su totalidad, pero se cree que actúa sobre el sistema gabaérgico potenciando la inhibición postsináptica mediada por GABA, inhibiendo las enzimas que degradan el GABA y aumentando la síntesis de GABA mediante la estimulación de la glutamildecarboxilasa. Además inhibe la transmisión de aspartato, glutamato y gammahidroxibutirato. Por último, modifica la conductancia de los canales de calcio tipo T, de sodio voltaje dependientes y de potasio. A pesar de ser un fármaco neuromodulador muy usado en la profilaxis de la migraña al inhibir por su mecanismo gabaérgico la hiperexcitabilidad cortical (Aguggia M, 2007), su uso en dolor neuropático prácticamente se reduce a un estudio en neuralgia postherpética (Kochar DK, 2005) y como alternativa a la carbamazepina en los cuadros paroxísticos dolorosos secundarios a esclerosis múltiples en dolor central (Drenes AM., 1994). La dosis empleada oscila entre 600 y 2500 mg. Sus efectos secundarios son náuseas, vómitos, temblor, aumento de peso, alopecia y más raramente rash, alteraciones hepáticas, hematológicas o pancreatitis.

El clonazepam es una benzodiacepina, cuyo mecanismo de acción consiste en ser agonista de la subunidad alfa del receptor GABA-A, lo que favorece la unión del GABA a la subunidad beta y la apertura de los canales de cloro. Hay estudios muy antiguos que mostraron su utilidad como fármaco de segunda línea en la neuralgia del trigémino (Court JA, 1976) y más recientes como coadyuvante en pacientes con dolor neuropático asociado al cáncer (Hugel H., 2003). Las dosis empleadas son de 1-4 mg, y sus efectos secundarios son: somnolencia, ataxia, alteración de la coordinación, hipotonía, efectos cognitivos, alteraciones del comportamiento, hiperactividad e inquietud.

BIBLIOGRAFÍA

- Aguggia M, D´Andrea G, Bussone G. Neurophysiology and neuromodulators. Neurol Sci 2007; 28: S7-100.
- Bada J, Cervera C, Padro L. Carbamazepine for amyloid neuropathy. N Engl J Med 1977; 296: 396.
- Bauer HJ. Problems of symptomatic therapy in multiple sclerosis. Neurology 1978; 28 (Suppl 12): 8-20.
- Ceylan S, Karakus A, Duru S, Baykal S, Koca O. Glossopharyngeal neuralgia: a study of six cases. Neurosurg Rev 1997; 20: 196-200.
- Court JE, Kase CS. Treatment of tic douloureux with a new anticonvulsant (clonazepam). J Neurol Neurosurg Psych 1976; 39 (3): 297-9.
- Cruccu G, Gronseth G, Alksne J, Argoff C, Brainin M, Burchiel K, Nurmikko T, Zakrzewska JM. AAN-EFNS guidelines on trigeminal neuralgia management. Eur J Neurol. 2008t;15(10):1013-28.
- Drenes AM, Andreasen A, Poulsen LH. Valproato for treatment of chronic central pain after spinal cord injury. A double-blind crossover study. Paraplejia 1994; 32: 565-9.
- Hugel H, Ellershaw JE, Dickman A. Clonazepam as an adjuvant analgesic in patients with cancer-related neuropathic pain. J Pain Symptom Manage. 2003; 26(6): 1073-4.
- Kingery WS. A critical review of controlled clinical trials for peripheral neuropathic pain and complex regional pain syndromes. Pain 1997; 73: 123-39.
- Kochar DK, Garg P Bumb RA, Kochar SK, Mehta RD,  Beniwal R. Dilvalproex sodium in the management of post-herpetic neuralgia: a randomized double-blind placebo-controlled study. QJM 2005; 98: 29-34.
- Leijon G, Boivie J. Central post-stroke pain a controlled trial of amitriptiline and carbamazepine. Pain 1989; 36: 27-36.
-  Mauskop A. Trigeminal neuralgia. J Pain Symptom Manage 1993; 8: 148-54
- McCleane GJ. Intravenosus infusion of phenytoin relieves neuropathic pain: a randomised, double-blinded, placebo-controlled, crossover study. Anesth Analg 1999; 89: 985-8.
- Rull JA, Quibrera R, González-Millán H, Lozano Castañeda O. Symptomatic treatment of peripheral diabetic neuropathy with carbamazepine (Tegretol): double blind crossover trial. Diabetologia. 1969 Aug;5(4):215-8.
- Saudek CD, Werns S, Reidenberg MM. Phenytoin in the treatment of diabetic symmetrical polyneuropathy. Clin Pharmacol ther 1977; 22: 196-9.
- Tremont-Lukats I, Megeff C, Backonja M. Anticonvulsivants for neuropathic pain syndromes. Drugs 2000; 60: 1029-52.
- Tripathi M, Kaushik S. Carbamazepine for pain management in Guillain-Barré syndrome patients in the intensive care unit. Crit Care Med 2000; 28: 655-8.
- Wiffen P, McQuay H, Moore R. Carbamazepine for acute and chronic pain. Cochrane Database Systematic Reviews 2005b; 20: CD005451.
- Zarday Z, Soberman RJ. Carbamazepine in uremic neuropathy. Ann In Med 1976; 84: 296.