• Complicaciones neurológicas debido a tratamientos empleados en las enfermedades hematológicas

    TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA
    Cada está más extendida la utilización del trasplante de médula ósea como tratamiento de enfermedades hematológicas, de neoplasias y de patologías de origen autoinmune. El trasplante de médula ósea se puede clasificar en singénico (donante de un hermano gemelo), autólogo (cuando el paciente es su propio donante) o alogénico (el donante no es idéntico genéticamente). La fuente principal de células hematopoyéticas stem cell es la propia sangre periférica, una vez seleccionadas las células idóneas se inyectan en el donante previamente aplasiado, para reconstruir la estirpe celular hematológica que origina la enfermedad (neoplasia, alteración inmunológica, etc).
    El determinante más importante del éxito del trasplante de médula ósea es la compatibilidad entre donante y receptor. El Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH) codifica al grupo de antígenos presentes en la superficie de las células y es el responsable en última instancia de que el sistema inmunitario reconozca lo propio de lo extraño. El CMH expresado en las células del donante genera el rechazo del sistema inmune del huésped en los trasplantes alogénicos y de la respuesta favorable en los trasplantes genéticamente idénticos. Los genes del CMH humano o HLA se encuentran localizados en el cromosoma 6 y se dividen en HLA de clase I (HLA-A, HLA-B y HLA-C) y de clase II (HLA-DR, HLA-DQ y HLA-DP) con una importante variedad de alelos para cada uno de ellos.  Estructuralmente las moléculas antigénicas de clase I y II son similares y sirven para presentar los antígenos ante las células T; los de clase I presentan los antígenos endógenos o aquéllos generados por la propia actividad metabólica de la célula, mientras que los de clase II presentan los antígenos exógenos (bacterianos o virales).
    Ocurre también que las células T inmunológicas trasplantadas del donante pueden reconocer como extraños los antígenos del receptor y generar la denominada enfermedad de injerto contra huésped (EICH), que malogra otro tanto de los trasplantes de médula ósea realizados, recientemente se han determinado un grupo de células T reguladoras (natural killer y células T CD4+, CD25+) responsables de dicha respuesta y abre una puerta para el control de la EICH.
    Las complicaciones médicas generales y neurológicas en particular que puedan surgir en el trasplante de médula ósea va en relación con la fase que se está realizando, y se dividen en:
    - Fase de obtención de células hematopoyéticas.
    La fuente principal de células hematopoyéticas es la sangre periférica, y se obtienen mediante leucoaféresis tanto para el trasplante autólogo como alogénico, ya que las células stem cell recirculan puntualmente entre médula ósea y torrente sanguíneo. Son identificadas mediante marcadores de superficie CD34; estimuladas su producción con estimuladores de colonias granulocíticos (G-CSF); posteriormente se procesa su diferenciación a células T y se evita que vuelvan a desdiferenciarse a stem cell.
    Cada vez más se utilizan células pluripotenciales stem cell procedente de cordón umbilical.
    - Fase de preparación al trasplante.
    Muchas complicaciones neurológicas surgen durante la fase de tratamiento mieloablativo de la propia patología hematológica y/o preparación al trasplante de médula ósea. Se utilizan fármacos inmunosupresores específicos de la neoplasia o la patología autoinmune que se pretende tratar, combinado con la radiación total del cuerpo.
    - Fase de trasplante.
    Consiste en la infusión del preparado celular seleccionado para regenerar la médula ósea, así como el tratamiento inmunosupresor que evitan el rechazo del trasplante así como la profilaxis de la EICH.
    La frecuencia y el tipo de complicaciones neurológicas depende del tipo de transplante, de  la enfermedad subyacente y del acierto del caso.
    Las complicaciones clínicas se pueden clasificar en:
    -Tempranas.
    - Mucositis: tras el régimen mieloablativo (sobre todo metotrexate), produce una inflamación bucal más o menos intensa que se trata con antisépticos (clorexidina) o cicatrizantes.
    - Trombosis venosa hepática: es una grave complicación en pacientes con alta dosis de quimioterapia, caracterizada por dolor abdominal, hepatomegalia y ascitis.
    - Neumonía intersticial.
    - Infecciones oportunistas: como consecuencia de la intensa inmunodepresión producida. Gérmenes como la Cándida albicans, Pneumocistis carinii y citomegalovirus son los más frecuentes en las semanas postrasplante. Las infecciones del sistema nervioso de los trasplantados están registrado casi la totalidad de los agentes infecciosos, aunque el 80 % están agrupados por Listeria monocitogenes, Criptococus neoformans y Aspergilus fumigatus. Debido al estado de inmunosupresión las infecciones en estos pacientes son oligosintomáticas; sin embargo, el diagnóstico precoz de las mismas es fundamental para obtener un buen resultado terapéutico, por lo que el clínico debe mantener un alto índice de sospecha. Ante una cefalea sin otra explicación o la presencia de signos neurológicos se realizará TC de cráneo: si esta no muestra lesiones parenquimatosas se realizará PL para estudio citoquímico, citológico y cultivos para bacterias, hongos y BAAR.
    - EICH agudo: como resultante de la respuesta inmune de las células del donante contra el receptor, por lo que la selección en la compatibilidad HLA entre ambos se hace tan importante en la fase de preparación del trasplante. Se inicia mediante  una reacción linfocitaria gastrointestinal (placas de Peyer) que produce diarreas y que se extiende al hígado y la piel (rash), hasta producir fallo renal y hepático. El tratamiento es mediante inmunosupresores e inmunomoduladores.
    - Deterioro cognitivo leve: secundario al tratamiento de radioterapia más quimioterapia en la preparación del trasplante. Se pueden identificar lesiones de sustancia blanca cerebral no extensas. Y se asocia con cefalea y temblor predominantemente.
    - Síndrome de Guillain-Barré: se ha registrado como patología asociada a infecciones virales precipitado por el uso del cóctel inmunosupresor de acción neurotóxica (arabinósido de citosina).
    -Tardías.
    - EICH crónico: ocurre entre 20-70 % de los individuos con trasplante alogénico y se define como el que ocurre posterior a los 100 días tras el trasplante, por lo tanto no se considera una simple continuación del EICH agudo. Clínicamente se asemeja a una enfermedad autoinmune como la esclerodermia o el síndrome de Sjögren, es decir, queratoconjutivitis seca, bronquiolitis, malabsorción, colestasis, hematocitopenia e inmunodepresión. El tratamiento se efectúa con corticoides y ciclosporina A durante largos periodos de tiempo, incluso años, junto con el tratamiento antibiótico profiláctico  de infecciones oportunistas. En el seno de un EICH crónico puede suceder afectación del sistema nervioso periférico como  polimiositis, miastenia gravis, encefalopatía y demencia. Si se efectúa un estudio cerebral por RMN se descubrirán lesiones subcorticales de sustancia blanca que hacen sospechar una vasculitis y que se confirma mediante biopsia.

    FÁRMACOS DE USO EN HEMATOLOGÍA
    La neurotoxicidad es un fenómeno constante en el tratamiento de neoplasias y el uso de fármacos y de forma básica está relacionado con su mecanismo de acción, la vía de administración y la dosis. Todavía más cuando se asocian quimioterapias.
    Las complicaciones neurológicas que podemos encontrar con el tratamiento de citotóxicos en hematología son (Kostidis A, 2008) (Nex PZ, 2005):
    ANTIMETABOLITOS
    - Arabinósido de citosina.
    También llamado citarabina o Ara-C es un análogo de pirimidinas que se usa para el tratamiento de leucemias, linfomas y carcinomatosis meníngea. En dosis convencionales su toxicidad es muy limitada, pero en tratamiento de alta dosis se puede detectar encefalopatía, crisis epilépticas y más raramente polineuropatía. Se ha descrito degeneración cerebelosa en pacientes ancianos con la típica triada de ataxia, disartria y nistagmus. En administración intratecal produce fiebre, encefalitis y meningitis aséptica.
    -Fludaravina.
    Es un análogo de purinas que se usa en el tratamiento de leucemia linfocítica crónica. En dosis convencionales los pacientes pueden presentar toxicidad neurológica como parestesias, hemiparesia, trastorno de la marcha, visión borrosa o encefalopatía. Se ha detectado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva con PCR negativa al virus JC tras el tratamiento con fludaravina
    -Hidroxiurea.
    Es muy usado como tratamiento en enfermedades mieloproliferativas y puede producir somnolencia, acúfenos y cefalea generalmente.
    -Metotrexate.
    Es un antimetabolito muy utilizado en hematología en el tratamiento de leucemias, linfomas, carcinomatosis meníngea, neoplasia de mama de cabeza y de cuello. Se detecta neurotoxicidad en pautas de administración agudas, subagudas y crónicas. Se describen casos de encefalopatía aguda, meningitis aséptica, episodios que se asemejan a ictus con evidencia de restricción en la difusión en RMN y que suelen ser reversibles en 1-4 días. En el tratamiento crónico con metotrexate intravenoso puede originar leucoencefalopatía con trastorno cognitivo y del comportamiento asociado, espasticidad, trastorno de la marcha e incontinencia urinaria.
    AGENTES ANTIMICROTÚBULOS
    -Vincristina.
    Es un alcaloide de la Vinca que dificulta la división celular por bloqueo de la formación de microtúbulos. Se usa frecuentemente en asociación con otros quimioterápicos en la leucemia linfocítica aguda, LNH, neuroblastoma y tumor de Wilm. La principal neurotoxicidad es la neuropatía periférica de predominio distal, pérdida de reflejos y debilidad. Puede producir neuropatía autonómica con estreñimiento, hipotensión ortostática e impotencia. Se han descrito casos de encefalopatía y crisis epilépticas, así como mieloencefalopatía cuando se administra por vía intratecal.
    -Paclitaxel.
    O también llamado taxol bloquea el ciclo de polimerización y estabilización de microtúbulos. Su principal toxicidad es la polineuropatía de tipo sensitivo-motor.
    ANÁLOGOS DEL PLATINO
    -Cisplatino.
    Produce neuropatía periférica como neurotoxicidad más frecuente. Parestesias, disestesias, ataxia sensitiva, alteración de la sensibilidad propioceptiva con relativa preservación de la sensibilidad termoalgésica. Esta sintomatología puede persistir pese a la suspensión del tratamiento. También se ha detectado ototoxicidad, retinopatía y encefalopatías con lesiones de pequeño vaso cerebral y ceguera cortical.
    AGENTES ALQUILANTES
    -Nitrosureas.
    Como la carmustina (BCNU) muy útil en tratamientos de sistema nervioso central, melanoma y linfoma. A alta dosis puede producir toxicidad ocular, mielopatía y encefalopatía. Cuando se da en administración intravenosa o intrarterial puede lesionar el nervio óptico y en infusiones intracarotídeas se han detectado lesiones de sustancia blanca subcortical en el territorio perfundido.
    -Mostazas.
    Son las ifosfamida o ciclofosfamida de amplio uso como quimioterápico. Su neurotoxicidad se caracteriza por encefalopatía, ataxia, extrapiramidalismo, alucinaciones, crisis epilépticas y coma. En algunos casos se ha descrito estatus epiléptico no convulsivo.
    -Busulfan.
    Se usa en el tratamiento de leucemia mieloide crónica y en combinación para el trasplante de médula ósea. Se ha descrito crisis epilépticas en su tratamiento y algunos casos de miastenia gravis.
    -Thiotepa.
    Puede producir mielopatía en el tratamiento intratecal. Por vía intravenosa genera cuadros confusionales, trastorno del comportamiento y somnolencia.
    -Procarbacina.
    Es un inhibidor de la monoamino oxidasa que se usa en LH y neoplasias de sistema nervioso central. Su tratamiento se asocia a encefalopatía, ataxia y ocasionalmente neuropatía periférica.
    ANTIBIÓTICOS ANTINEOPLÁSICOS
    -Doxurubicina.
    También conocida como adriamicina es un antibiótico activo contra linfomas, leucemias, sarcomas y tumores sólidos. Su toxicidad limitante del tratamiento es su cardiotoxicidad caracterizada por arritmias, pericarditis y miocardiopatía. Se han descrito casos de ictus embólico e infartos hemorrágicos cerebrales. En su administración intratecal produce mielopatía y meningitis aséptica.
    -Mitoxantrona.
    Es un análogo de la doxurubicina con menos neurotoxicidad en administración intravenosa.
    -Bleomicina.
    Es un antibiótico que produce la fragmentación del ADN que se utiliza la quimioterapia combinada con otros agentes, sobre todo en linfomas. Tiene toxicidad vascular cerebral.
    INHIBIDORES DE LA TOPOISOMERASA
    Como el etopóxido (VP-16) de uso extendido en tratamiento contra el cáncer de pulmón y leucemias. Su neurotoxicidad se describe en casos de uso en alta dosis, como encefalopatía, crisis epiléptica y polineuropatía.
    TERAPIA BIOLÓGICAS
    -Interferón-α.
    Es una citoquina natural que se usa en el tratamiento de neoplasias hematológicas, el sarcoma de Kaposi, melanoma y carcinoma renal. A baja dosis produce síntomas gripales, cefalea, fiebre y mialgias. En alta dosis se ha descrito encefalopatía, somnolencia, disfunción de la memoria  y crisis epilépticas. Si se analiza estos pacientes desde el punto de vista cognitivo presentan un patrón frontosubcortical y depresión. Más raramente incluye parkinsonismo, plexopatía braquial, oftalmoparesia o miastenia gravis.
    -Interleucinas.
    Como IL-2 en el tratamiento de linfomas. Produce toxicidad y generalmente son alucinaciones, agitación psicomotriz, crisis epilépticas, coma y déficit focal. Se ha descrito compresiones del túnel carpiano.
    -Rituximab.
    Es un anticuerpo monoclonal que se utiliza en linfomas de células B, la neurotoxicidad encontrada es acufeno, dolor de cabeza, parestesias y somnolencia.
    -Factores de crecimiento de granulocitos.
    El G-CSF es un agente utilizado en neoplasias no mieloides que han recibido previamente quimioterapia. Puede producir desorientación, agitación, ceguera cortical, y crisis epilépticas.
    -Eritropoyetina.
    Se ha utilizado en el tratamiento de anemia crónica o de insuficiencia renal crónica. Se asocia a hipertensión y leucoencefalopatía hipertensiva. Incluye cefalea, letargia, crisis epilépticas, náuseas y alteración de la visión. Se ha descrito mayor frecuencia de eventos isquémicos sobre todo infarto cerebral venoso.

    BIBLIOGRAFÍA

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