• Nuevos tratamientos para la Enfermedad de Alzheimer

     En la actualidad los únicos fármacos específicos comercializados para el tratamiento de la EA son los tres inhibidores de la colinesterasa y la memantina. Revisiones sistemáticas publicadas sobre otros tratamientos que han sido usados o estudiados para el tratamiento de la EA han concluido falta de eficacia o evidencia insuficiente y por ello no se recomienda su uso. Entre ellos se incluyen: tratamientos hormonales (análogos de la ACTH, prednisona, estrógenos, DHEA, testosterona, GHRH), acetil-L-carnitina, CDP-colina, doxiciclina, rifampicina, eritropoyetina, AINE, estatinas, piracetam, propentofilina, nimodipino, nicergolina, selegilina, el idebenona (antioxidante sintético), dihgidroergotoxina mesilato (hidergina), huperzina A, litio, melatonina, paclitaxel, fosfatidilserina, rosiglitazona, suplementos de vitamina E, vitaminas B1, B6, B12 o acido fólico en personas sin déficit de estas vitaminas, cobre, ginkgo biloba (resultados inconsistentes, insuficiente evidencia a favor ni en contra), lecitina, alfa-lipoico, ácidos grasos omega-3, ginseng, extracto de Melissa officinalis y otros tratamientos alternativos (Hogan et al., 2007; Waldemar et al., 2007; SCTAHC 2008). Por ello se están dedicando enormes recursos para hallar nuevos fármacos, como puede observarse por los numerosos ensayos clínicos relacionados con la EA que se están llevando a cabo (http://www.alzforum.org/drg/drc, www.clinicaltrials.gov).

    Inmunización anti-amiloide
    Las nuevas estrategias terapéuticas en su mayoría pretenden intervenir sobre la cascada amiloide mediante inmunización activa, pasiva o modulación de la gammasecretasa. Por el momento ningún fármaco antiamiloide ha demostrado eficacia en el tratamiento de la EA en ensayos fase III.
    Los ensayos clínicos con anticuerpos antiamiloide produjeron meningoencefalitis en el 6% de los pacientes que recibieron vacunación con péptido beta-amiloide (AN1792) en un ensayo fase II (Orgogozo et al., 2003). Además no hubo indicios de mejoría clínica en el estudio fase III (Gilman et al., 2005), y a pesar de la reducción de placas de amiloide en la neuropatología, no se pudo evitar la neurodegeneración (Holmes et al., 2008). Un ensayo clínico fase II de inmunización pasiva con bapineuzumab, un anticuerpo monoclonal contra el beta-amiloide, que reduce la carga de amiloide en el PET con PiB, mostró una mejoría en la escala ADAS-cog a las 78 semanas sólo en pacientes con EA no portadores del alelo apoE e4, por lo que está en marcha un estudio fase III para confirmarlo (Salloway et al., 2009). Como efecto adverso relevante, un 10% de pacientes presentaron edema vasogénico reversible detectado en la RM, y fue más frecuente en los portadores de ApoE e4.
    El tarenflurbil, un modulador de la gammasecretasa, tampoco mostró mejoría en un ensayo clínico fase III en pacientes con EA leve (Prins et al., 2010). A pesar del fracaso de estos tratamientos, se sigue considerando que el beta-amiloide es una diana terapéutica importante y se están investigando estrategias de inmunización activa y pasiva con otros inhibidores de la gamma-secretasa, así como moduladores negativos de la actividad beta-secretasa mediante sobreexpresión de reticulonas (proteínas de membrana) y activadores de la alfa-secretasa (Fu et al., 2010). Otra nueva estrategia en estudio es la inhibición de la agregación de amiloide beta con moléculas de pequeño tamaño que actúan sobre la interacción entre diversas proteínas, que se está probando en animales (Gestwicki et al., 2004). También se está considerando la acción sobre la proteína tau (Sigurdsson 2009).

    Compuestos atenuantes de las metaloproteínas (MPAC)
    Otra diana terapéutica son los metales que se unen al amiloide. El clioquinol, un quelante que inhibe la unión de zinc y cobre al amiloide beta favoreciendo su disolución en modelos murinos, mostró algunos beneficios terapéuticos en fase II pero se asoció en algunos casos a neuropatía óptica. Por ello está en estudio el PBT-2, un metal-protein attenuating compound (MPAC), que reduce la toxicidad del amiloide beta interfiriendo su interacción con los metales. También ha mostrado beneficios en fase II y es mejor tolerado y más fácil de sintetizar (Relkin et al., 2008).

    Dimebon
    Dimebon (latrepirdino), un antihistamínico no selectivo que mostró mejoría cognitiva en modelos murinos, y posteriormente en pacientes con EA en la escala ADAS-cog a las 26 semanas en un ensayo clínico fase III (Doody et al., 2008), no confirmó su beneficio en el estudio de seguimiento (Miller 2010).

    Antibióticos
    Se ha identificado Chlamydophila pneumoniae, también presente en enfermedad coronaria pero cuyo papel no está claro, en cerebros con EA. Tetraciclinas y rifampicina interfieren con el acúmulo de beta-amiloide in vitro. Un ensayo con doxiciclina y rifampicina mostró ligera mejoría cognitiva a los 6 meses, pero se necesitan más datos de seguridad y sobre el mecanismo de acción (Loeb et al., 2004).

    Hormonas
    Dos pequeños ensayos clínicos hallaron un beneficio específico de la testosterona sobre dominios visuoespaciales (Fuller 2007).

    Insulina
    La insulina también parece influir sobre el metabolismo del amiloide. Niveles elevados de insulina se han asociado a menor atrofia cerebral y menor deterioro cognitivo en EA precoz (Burns et al., 2007), y un pequeño estudio piloto con insulina intranasal en 24 pacientes con EA leve se asoció a mejoras cognitivas en algunos dominios (Reger et al., 2008).

    Otras estrategias
    También se están desarrollando terapias con factores neurotróficos (García et al., 2010) y se está considerando actuar sobre la protección de la pérdida sináptica (Coleman et al., 2004), sobre la interacción entre glía y neuronas (Salmina 2009) o sobre la inhibición de GSK-3beta (Serenó et al., 2010).

     

    BIBLIOGRAFÍA

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    www.clinicaltrials.gov