• Miositis por cuerpos de inclusión

    Introducción: 

    La miositis por cuerpos de inclusion (Inclusion-body Myositis; IBM) fue descrita por primera vez en 1975 por Yunis y Samaha, que definieron una entidad clínicamente similar a una polimiositis crónica, caracterizada anatomopatológicamente por la presencia de inclusiones vacuolares con productos de degradación citoplasmáticos, así como cuerpos fibrilares en el núcleo y el citoplasma de las fibras musculares, acompañado de un infiltrado linfocítico(1). Ninguno de los hallazgos clínicos, neurofisiológicos o patológicos es específico de esta entidad, ya que estas inclusiones vacuolares se han descrito en otras miopatías distales y proximales, tanto esporádicas como familiares. Se ha considerado a la miositis por cuerpos de inclusion como una miopatía inflamatoria, junto a la polimiositis y la dermatomiositis, si bien numerosas observaciones la separan de este grupo, como por ejemplo la pobre respuesta a tratamientos inmunosupresores o la ausencia de infiltrado inflamatorio en algunos casos, especialmente en las formas de miopatía hereditaria (2). La miositis por cuerpos de inclusion está despertando un interés creciente a raíz de la identificación de cambios degenerativos en la fibra muscular, con la presencia de proteína amiloide anormalmente plegada y otros hallazgos patológicos que sugieren un proceso subyacente distinto al meramente inmunológico(3).
     
    Patogenia: 
    Actualmente se consideran dos posibles hipótesis como causa de la enfermedad: un proceso degenerativo relacionado con depósitos amiloides y un fenómeno disinmune. Probablemente ambos mecanismos se encuentran interrelacionados. 
     
    1 Autoinmunidad en la IBM:Hay una serie de factores que apoyan la patogenia autoimmune en este proceso. Así, dependiendo de las series, se ha encontrado una asociación entre IBM esporádica y distintas enfermedades de base autoimmune, que varía entre el 20 y el 75% de los pacientes se puede demostrar asociación con alelos de DR y DQ (DRß10301, DQß10201) y con haplotipos B8-DR3-DR52-DQ2 (4). Además, se a asociado el haplotipo HLA-A con un inicio más precoz de la enfermedad. La IBM esporádica puede ocurrir en miembros de la misma generación de una familia (IBM familiar inflamatoria), como ocurre con otros procesos autoinmunes. Hay una mayor asociación con paraproteinemia (22.8%) que excede lo esperado para controles sanos (2%), así como una asociación con la inmunodeficiencia variable común y con la actividad de las células NK. Además, se ha descrito este proceso con la infección por HIV y HTLV-1, con más de 13 casos publicados hasta la actualidad (5). Parece que la infección de larga evolución por retrovirus puede desencadenar un reconocimiento inmunológico anómalo que precipite la enfermedad. Por otro lado se debe reseñar el papel de los linfocitos T CD8+ en la enfermedad, los cuales rodean fibras musculares sanas que expresan MHC clase I y que eventualmente invaden. Las fibras musculares no suelen expresar antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I ó II, pero en la IBM, esta expresión es un evento prematuro que puede observarse incluso en zones alejadas de la inflamación. Las células T CD8+ son activadas por MHC-I e ICAM-I, precipitando una cascada molecular que conduce a la necrosis de la fibra muscular. Hay además un proceso de regulación antigénica por moléculas coestimuladoras como BB1, ICOS-L y CD40 en la fibra muscular, incluso en aquellas que no han sido activadas por células T, mientras que las células T autoinvasivas presentan una sobreexpresión de receptores para CD28, CTLA-4, ICOS y CD40L (6). A nivel genético se ha demostrado también una elevada actividad reguladora en el DNA y en el RNA mensajero que codifica para citoquinas, quimiocinas y sus receptores.
     
    2 Degeneración de la fibra muscular: las fibras que presentan las vacuolas características de esta enfermedad casi nunca son invadidas por células inflamatorias, por lo que probablemente exista un proceso paralelo al meramente inflamatorio. Estas vacuolas se han encontrado en otras miopatías, y recientemente se han identificado acumulaciones intracelulares de diversas proteínas relacionadas con el amiloide, p-Tau, presenilina-1, apolipoproteína-E, gamma-tubulina, clusterina, a-sinucleína, gelsolina, proteínas de estrés oxidativo y componentes del centro catalítico del proteasoma, que también se han visto en otros procesos musculares como las miopatías fibrilares (7). Sería importante comprender la relación que existe entre las citoquinas, el acúmulo amiloide y la inflamación crónica en la IBM, hecho que es de relevancia también en la enfermedad de Alzheimer. No se conoce con detalle la interrelación entre ambos mecanismos patogénicos, pero la pobre respuesta a los tratamientos inmunomoduladores ensayados hasta la fecha pone de relieve que debe existir un mecanismo patogénico complementario y de peso en el desarrollo de la enfermedad, aparte de la alteración en la respuesta immune.
     
    Clínica
    La miositis por cuerpos de inclusión es la causa más frecuente de miopatía en personas mayores de 50 años, mostrando cierta predominancia masculina en las series descritas (3:1) (8). La forma clásica de la enfermedad suele comenzar entre los 50 y los 70 años de edad, acompañándose de debilidad muscular progresiva, proximal y distal, generalmente simétrica, si bien a veces aparece cierta selectividad por determinados grupos musculares (9). La evolución de la enfermedad suele conducir a una discapacidad grave. Los síntomas suelen aparecer simultáneamente en miembros superiores e inferiores, o bien hacerlo de forma secuencial. En las extremidades inferiores, suele afectar predominantemente al cuádriceps y glúteo mayor, y distalmente produce pie caído, con la consiguiente dificultad para la marcha, tropiezos y caídas frecuentes. En miembros superiores, la mayor afectación corresponde a los músculos flexores de los dedos, con menor participación del bíceps o el tríceps. De forma caracterísitica, el flexor profundo de los dedos suele estar más afectado que el superficial (10). La alteración en miembros superiores conduce a un grado progresivo de discapacidad, con dificultad para la manipulación fina de objetos. El proceso suele acompañarse de atrofia, que suele ser proporcional al grado de debilidad. En ciertos casos se afecta la musculatura escapular, cervical o facial, siendo excepcional la debilidad de distribución bulbar, a veces acompañada de disfagia. La musculatura extraocular está respetada en todos los casos, pero en algunos pacientes puede haber afectación de la musculatura del tronco con compromiso de la función respiratoria. Algunos sujetos presentan mialgias transitorias, sobre todo al comienzo de la enfermedad.
     
    Inicialmente los reflejos tendinosos están conservados, pero hasta en el 40% de los casos disminuyen con el transcurso de la enfermedad. Algunos casos se acompañan de polineuropatía difusa y sólo estos muestran ocasionalmente déficits sensitivos. Hasta un 18% de los pacientes muestra alteraciones del músculo cardíaco con miocardiopatía clínicamente definida, y en algunos casos se ha asociado un fenómeno de Raynaud.
     
       Asociación de la IBM con otras enfermedades sistémicas: 
    La IBM se ha asociado con diabetes mellitus, neuropatía periférica sensitiva crónica, cirrosis, gota, celiaca del adulto, úlcera duodenal, tuberculosis pulmonar, síndrome de Klinefelter, parotiditis, alcoholismo y algunos tumores malignos, así como con otras enfermedades autoinmunes (Sjögren, lupus eritematoso, esclerodermia, sarcoidosis o trombocitopenia autoimmune). Sin embargo, las investigaciones para detectar posibles autoanticuerpos involucrados en la IBM nunca han sido concluyentes, y los parámetros de inflamación como la velocidad de sedimentación (VSG) suelen ser normales o sólo levemente elevados, al igual que la cifra sanguínea de creatin kinasa (CK). Recientemente se han descrito asociaciones de esta entidad con mutaciones del gen de la transtiretina (amiloidosis), seropositividad para HTLV-1 y síndrome postpolio (11).
     
       Hallazgos neurofisiológicos: 
    El electromiograma (EMG) suele anormal, pero no diagnóstico. Pueden aparecer hallazgos de denervación reciente (fibrilación y ondas positivas). Suele haber pequeños potenciales de unidad motora que reflejan una disminución del número de fibras activadas por unidad motora y que no es específico de un patron miopático (12). Puede haber evidencia de reinervación con unidades motoras prolongadas, pero generalmente menos frecuente de lo esperado para la cronicidad del proceso. En el electroneurograma (ENG) puede aparecer un patrón de polineuropatía desmielinizante que si es muy prominente puede plantear el diagnóstico diferencial con la polirradiculopatía inflamatoria desmielinizante crónica (CIDP), especialmente si hay aumento de proteínas en líquido cefalorraquídeo, bandas oligoclonales u otros marcadores de disinmunidad.
     
    Anatomía patológica: 
    En los estudios de microscopía óptica solemos encontrar datos de denervación muscular como fibras anguladas, a veces formando grupos. Suele haber un aumento en la variación del diámetro de las fibras, algunas hipertróficas o con “splitting”, pero en ningún caso con atrofia de distribución perifascicular, hallazgo que es característico de la dermatomiositis (13). El grado de necrosis es variable, pero generalmente escaso y las fibras necróticas son invadidas por macrófagos, encontrándose algunas fibras en regeneración. El exudado inflamatorio es variable y suele ser endomisial, fundamentalmente constituido por macrófagos y linfocitos. Suele haber un aumento del tejido conectivo y la grasa.
     
    Sin embargo, el hallazgo característico de esta entidad es la presencia vaculas únicas o multiples, de forma poligonal, centrales o subsarcolemales, que parecen ser lisosomas con la periferia positiva para fosfatasa ácida y de color rojizo en la tinción de Gomori (tricrómico modificado). La existencia de autofagosomas es uno de los grandes hallazgos en la IBM esporádica, reflejando la presencia de daño muscular por productos indigeribles acumulados desde fragmentos de agregados multiproteícos incorrectamente plegados, lo cual sugiere una anormalidad del sistema ubiquitina-proteasoma (14). Estas vacuolas son positivas en el estudio inmunohistoquímico para la Beta-amiloide o la Tau fosforilada o se comprueban como formadas por filamentos y figuras de mielina.
     
    Además pueden encontrarse depósitos únicos o multiples de material amiloide, y estas inclusiones pueden ser positivas para proteína ß-amiloide (Aß), proteína precursora de ß-amiloide (APP) y ubiquitina (15). Pueden aparecer colecciones de proteína Tau fosforilada (p-Tau), quizá por un exceso intracelularde Aß, que haga que la proteína Tau alterada forme agregados tubulares que son esencialmente similares a los ovillos neurofibrilares de la enfermedad de Alzheimer. De hecho, el fenotipo molecular de las proteínas acumuladas en la IBM esporádica es muy similar al encontrado en la enfermedad de Alzheimer. Se ha encontrado también proteina priónica celular (PrPc), probablemente como parte de un proceso reparativo o regenerativo del músculo. Muchas de estas proteínas se expresan en las células que conforman las uniones neuromusculares, en un proceso que ha sido llamado “junctionalization” de la fibra muscular. Algunas de la proteínas acumuladas de forma aberrante en la IBM esporádica, como AßPP/Aß y receptores de Ach nicotínicos, se encuentran normalmente en la región postsináptica de las uniones neuromusculares, si bien p-Tau, que es anormalmente fosforilada en la IBM esporádica, no se acumula en la unión neuromuscular normal. Este fenómeno es controlado por péptidos liberados presinápticamente, existiendo además un trofismo retrogrado de factores miogénicos que afectan receptores metabotrópicos en la terminal del axón motor. Se han formulado diversas hipótesis sobre la forma en que este proceso es orquestado desde el punto de vista genético, y como ello afectaría a la patogénesis de la IBM esporádica (16).
     
    El papel de la mitocondria: las alteraciones mitocondriales se expresan en la IBM con la aparición ocasional de fibras rojo-rasgadas en la tinción de Gomori y fibras negativas para la tinción con cotocromo-c-oxidasa (COX), acompañado de múltiples deleciones en el ADN mitocondrial, en mayor medida de lo esperado para la edad del paciente (17).
     
    Fibras pequeñas anguladas: este hallazgo parece corresponder a fibras denervadas recientemente, siendo probable que contribuyan enormemente a la debilidad muscular. En el caso de la IBM esporádica, estas fibras denervadas pueden ser de origen miógeno o neurógeno. En el primer caso suele deberse a una alteración funcional de los receptores axonales postsinápticos, lo que conlleva una menor respuesta a influencias tróficas neurogénicas. La reinervación, con la consiguiente formación de grupos en las tinciones inmunohistoquímicas, es un proceso escaso en la IBM esporádica, y menor del esperado al grado de denervación. También existen fibras atróficas no anguladas, probablemente traduciendo un daño a la fibra muscular por mecanismos diversos. El número de fibras en proceso de regeneración (con citoplasma más claro, azulado y núcleo grande con nucleolo prominente) es menor de lo esperdao y la presencia de fibras necróticas o fagocíticas es también infrecuente.
     
    Fenotipo celular en el infiltrado inflamatorio: los estudios realizados muestran un predominio de células T CD8+ activadas en el infiltrado endomisial, acompanadas de macrófagos. En el infiltrado perivascular predominan también las células T CD8+, si bien aperecen con mayor frecuencia células T CD4+ y células B.
     
    Microscopía electrónica: Los tubulofilamentos de 15 a 21 nm se observan específicamente en la microscopía electrónica en la proximidad de las figuras de mielina en el sarcolema y además se pueden observar filamentos de 15 a 21 mm de díametro en el interior de los núcleos (18).
     
    Criterios diagnósticos en las biopsias de IBM esporádica
    Los datos clínicos y neurofisiológicos no son concluyentes para establecer el diagnóstico de IBM esporádica, por lo que se debe recurrir a la biopsia muscular. Sin embargo, los hallazgos anatomopatológicos tampoco son específicos en muchos casos, por lo que la correlación de la patología con la clínica y la neurofisiología son la base para un correcto diagnóstico de esta entidad. Si bien no hay un consenso en cuanto a criterios diagnósticos de esta entidad, Engel y colaboradores proponen una serie de elementos a tener en cuenta a la hora de evaluar biopsias musculares con sospecha de IBM, y que pueden ser de gran ayuda para establecer el diagnóstico definitivo. Así, se recomienda realizar cortes de 10 µm en secciones congeladas de músculo fresco, incluyendo la realización de las siguientes tinciones: 1) Tricrómico modificado de Gomori (o version ampliada de Engel para dicha tinción), para visualizar vacuolas, inflamación por células mononucleares, atrofia, regeneración y necrosis; 2) Rojo Congo con fluorescencia para detectar inclusiones amiloideas; 3) Tinción con anticuerpo SMI-31 para identificar p-Tau (si no se dispone de este anticuerpo, se puede teñir con anti-ubiquitina que detecta p-Tau y Aß). Sólo con el uso de estas tinciones ya se puede distinguir la IBM esporádica de la dermatomiositis y la polimiositis, en las que no aparecen depósitos congófilos o positivos para ubiquitina en el interior de las fibras; 4) Fosfatasa alcalina, demostrando una ausencia de positividad perimisial; 5) ß-amiloide, útil en casos dudosos. Con el uso de estas técnicas, normalmente no es necesario el uso del microscopio electrócnico, si bien puede recurrirse a él en situaciones dudosas (19).
     
    Tratamiento
    Una terapéutica aceptable para esta enfermedad, debería incrementar la fuerza muscular, permitiendo la reparación y regeneración de la fibra muscular. La mayor dificultad parece encontrarse en el hecho de que las fibras regenerativas no tienen opción de alcanzar una maduración efectiva, probablemente por el proceso degenerativo subyacente. Actualmente no existe un tratamiento establecido para la IBM esporádica, y a pesar del evidente infiltrado inflamatorio, el uso de drogas inmunosupresoras o inmunomoduladoras ha conducido a diversos grados de fracaso (20).
     
    Corticoides: en la mayoría de los casos, los corticoides no producen ningún beneficio aparente, si bien en algunos pacientes se ha registrado un proceso de estabilización en los primeros meses, que probablemente refleje la historia natural de la enfermedad. Los infrecuentes casos con respuesta a tratamiento corticoideo se han registrado sólo como casos aislados, nunca en ensayos controlados, y generalmente no se ha comprobado una mejoría permanente en el tiempo. Los estudios disponibles sugieren que el tratamiento corticoideo empeora la fuerza muscular, a pesar de un descenso en la cifra de CK y en el infiltrado inflamatorio, con un aumento en el número de fibras que contienen depósitos amiloides.
     
    Agentes citotóxicos: generalmente se han utilizado cuando el tratamiento corticoideo era inefectivo y en la mayoría de los casos se ha registrado un nuevo fracaso terapéutico. Methotrexate es la única de estas drogas que ha sido estudiada en un grupo amplio de pacientes con una aparente estabilización, pero el tiempo del estudio fue insuficiente para corroborar si se debía a un beneficio del fármaco o a una fluctuación propia de la enfermedad.
     
    Terapia inmunomoduladora: la leucoaféresis y el recambio plasmático no han demostrado beneficios. En ensayos clínicos preliminares, se interpretó el uso de inmunoglobulinas como favorable, pero análisis posteriores con ensayos controlados no han confirmado el resultado (21).
     
    Tratamientos con posible beneficio: Interferon-ß, oxandrolona y globulina anti-linfocitos T, son terapéuticas que han dado resultados positivos en ensayos preliminares, si bien son fármacos que se encuentran todavía en fase de estudio. En discusión se encuentran también los bloqueantes de los receptores de TNF-alfa, los inhibidores de calicineurina y los fármacos anti-integrinas.
     
    Tratamiento de soporte: a pesar de la falta de un tratamiento específico, existen diversas estrategias que pueden mejorar y retrasar el grado de discapacidad de estos pacientes. Muchos de ellos son pacientes mayores en los que coinciden diversas enfermedades (polimialgia reumática, arteritis de células gigantes, artritis reumatoide, dolor, rigidez, enfermedad pulmonar obstructiva u otras), por lo que el uso de terapias intermitentes con corticoides en dosis de ascenso y descenso puede ser útil al mejorar las condiciones concomitantes. Además se debe establecer un adecuado tratamiento sintomático, especialmente encaminado a disminuir el dolor, incluyendo un correcto tratamiento de las artropatías acompañantes, como la artrosis. El ejercicio y la rehabilitación deben ser aconsejados y en algunos casos producen una importante mejoría funcional. La miotomía cricofaríngea mejora la disfagia cuando ésta aparece. El tratamiento ortopédico generalmente es inútil, salvo el uso de prótesis específicas para pie caído. Se debe prevenir el edema de las piernas y las complicaciones derivadas de la inmovilidad. En casos muy avanzados con compromiso de la función respiratoria o deglutoria, se pueden plantear medidas de soporte ventilatorio o nutricional, con el uso de ventilación mecánica no invasiva, gastrostomía y otras.
     
    Perspectivas futuras: el fallo en el uso de terapias antiinflamatorias o inmunomoduladoras, a la luz de los nuevos hallazgos sobre la patogenia de la enfermedad, en relación al acúmulo de proteínas mal plegadas y el proceso de degeneración muscular subyacente, probablemente guiará futuros esfuerzos terapéuticos en este sentido (22).
     
    Conclusiones
    La IBM esporádica es la miopatía más frecuente en la edad adulta y una importante causa de discapacidad dado su cáracter progresivo hacia un estado de incapacidad más o menos severo. En el momento actual no existe un tratamiento eficaz, si bien los nuevos hallazgos sobre la patogenia de este proceso pueden abrir nuevos caminos de investigación que conduzcan al desarrollo de estrategias terapéuticas. En este sentido son destacables las recientes aportaciones sobre el proceso degenerativo que tiene lugar en la fibra muscular y que asemeja al encontrado en el cerebro de pacientes con enfermedad de Alzheimer, en el que probablemente se vean implicados los sistemas proteícos del complejo ubiquitina-proteasoma, así como fenómenos de oxidación celular que conduzcan a una acumulación de productos anómalos con la consiguiente degeneración de la fibra muscular.

     

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