• Epidemiología de la Esclerosis Múltiple

     

    Distribución geográfica y racial.
    En 1975, Kurtzke describió una distribución geográfica peculiar para la esclerosis múltiple (EM) basándose en los estudios epidemiológicos que había hasta esa fecha. Según aquellos datos la incidencia de EM aumenta conforme aumenta la latitud en ambos hemisferios, para volver a disminuir más allá de 65o hacia el norte o hacia el sur. Se consideran zonas de alta prevalencia aquellas que presentan, al menos, 30 casos por cada 100000 habitantes: la mayor parte del norte y centro de Europa, norte de Estados Unidos, sur de Canadá y el sur de Australia y de Nueva Zelanda. Zonas de mediana prevalencia son aquellas que presentan prevalencias de entre 5 y 30 casos por cada 100000 habitantes: sur de Europa, sur de Estados Unidos, algunas partes del norte de África y del sur de África, oriente medio y la India. Regiones con una prevalencia inferior a 5/100000 habitantes se consideran de baja prevalencia e incluyen: Japón, China, Sudamérica y resto de América latina. La EM es, prácticamente, inexistente entre los nativos inuit de Alaska y los indígenas de África ecuatorial. Naturalmente, existe un sesgo diagnóstico a la hora de captar los casos de enfermedad, debido a los criterios subjetivos para el diagnóstico, el empleo de métodos distintos y la escasa disponibilidad de ciertas técnicas en algunos países. Los estudios más recientes, desde 1980, han demostrado que este gradiente de latitud existe pero no es tan pronunciado como se explicó por Kurtzke; fundamentalmente, por una mayor incidencia en países de latitudes más bajas. 
     
    Pese a que es ampliamente aceptado que la latitud es una variable independiente para predecir la prevalencia de esclerosis múltiple, no es la única. Países con la misma latitud, como Gran Bretaña y Japón, tienen prevalencias muy diferentes (85/100000 y 1.4/100000, respectivamente). Las diferencias raciales pueden explicar también parte de la distribución geográfica. Así, si observamos como se distribuye la frecuencia de la enfermedad según la raza y dentro de una misma zona, encontramos que los blancos son una población de alto riesgo, mientras que negros y asiáticos tienen bajo riesgo. 
    Pese a esto, áreas geográficamente muy cercanas y con poblaciones muy similares como Sicilia y Malta tienen incidencias muy distintas: 53.3/100000 y 4.2/100000, respectivamente.
     
    Finalmente, los últimos estudios realizados en países como Italia y España, colocan a la Europa mediterránea en el marco de las regiones de riesgo elevado. Pese a que, anteriormente, se consideraba un área de riesgo medio.
     
    Estudios sobre población de migrantes
    Las poblaciones de emigrantes tienden a adquirir la incidencia de sus nuevos lugares de residencia, a pesar de conservar las raíces genéticas. Esto sucede, no sólo en los hijos de emigrantes, sino también en los propios individuos que emigraron, siempre y cuando lo hicieran antes de los 15 años de edad.
     
    “Epidemias” y casos agrupados de esclerosis múltiple.
    Quizás es el ejemplo de las Islas Faroe al que más se recurre para poner de manifiesto este fenómeno. Sin embargo no es el único que ejemplifica la existencia de casos agrupados fuera de la misma familia. En este sentido lo que ha sido objeto de mayor estudio ha sido la aparición de un mayor número de casos del esperado en la misma población y/o localidad, sin que, por el momento, se haya podido llegar a una explicación de lo sucedido.
     
    El caso de las Islas Faroe. Fue estudiado en primer lugar y principalmente por Kurtzke y Hyllested. Durante la Segunda Guerra Mundial estas islas fueron ocupadas por las tropas británicas. Antes de ello, la EM era una enfermedad rara entre su habitantes, para pasar a comunicarse 24 nuevos casos entre 1943 y finales de 1960 (nacidos y resisendentes en las islas). Este fenómeno se puso en relación con la transmision de una infección por parte de las tropas británicas, que se establecieron alli de 1940 a 1945, a la población nativa. Sin embargo ello no ha podido demostrarse y, por el contrario, se han dado explicaciones alternativas: metodología empleada, transmisión de la susceptibilidad genética, etc.
     
    Edad de inicio
    La edad de inicio de la EM sigue una distribución bimodal, con un primer pico de incidencia en la tercera década de vida y un segundo en torno a los 40 años de edad. Sin embargo, puede aparecer en personas entre 10 y 60 años; siendo poco frecuente (menos del 6% del total de casos) su aparición por debajo o por encima de estos límites. Las formas remitentes-recurrentes (RR) suelen tener una edad de inicio entre 25-29 años; transformándose, en muchos casos, a formas secundariamente progresivas entre los 40-44 años. Las formas primariamente progresivas tienen una edad de inicio a los 35-39 años. Después de la epilepsia, es la enfermedad neurológica más frecuente en adultos jóvenes, y en los países desarrollados es la segunda causa de discapacidad en adultos jóvenes, por detrás de los traumatismos.
     
    Distribución por sexos
    La EM es más frecuente en mujeres que en varones (salvo en las formas primariamente progresivas, con una prevalencia igual o mayor en varones). Esta diferencia ha aumentado considerablemente en los últimos años debido a un dramático incremento de casos de EM-RR en el sexo femenino, situando el riesgo relativo en 3.2 de mujeres frente a varones (en áreas de alto riesgo) según Orton et al, frente al 1.4 publicado en los primeros estudios. La edad de inicio es crítica, tiende a haber mucha mayor incidencia en mujeres cuando la enfermedad aparece a una edad muy temprana (pero siempre por encima de la menarquia) y las diferencias suelen igualarse en edades más tardías. Las diferencias tienden a ser mayores en regiones de alta prevalencia de la enfermedad. La relación entre la prevalencia de enfermedad y el sexo también es adquirida por los emigrantes, siempre y cuando la migración se produzca antes de los 21 años. Este hecho podría señalar una mayor susceptibilidad de las mujeres a los factores medioambientales que condicionan la enfermedad.
     
    Mortalidad
    La enfermedad no modifica de forma significativa la expectativa de vida para uno y otro sexo, habiéndose comunicado una reducción media de 5 años. En nuestro Estado la tasa de mortalidad debida a EM es de 0,35 fallecimientos/100.000 habitantes-año, lo que situa a nuestro pais entre aquellos de riesgo medio.
    Como conclusión, parece obvio que existe un determinante medioambiental crítico en la patogenia de la EM, pero que no explica completamente la incidencia entre unos lugares y otros y entre distintos individuos. Por lo que existe un componente genético que resulta clave para comprender el origen de esta enfermedad.
    A continuación, describimos algunos de los factores de riesgo que se han propuesto para esta enfermedad:
     
    Susceptibilidad genética
    El hecho de que sea más frecuente en blancos, frente a la escasa incidencia en poblaciones con gran homogeneidad genética como los inuit, las tribus indias de América del Norte o los aborígenes australianos; todos ellos en un contexto geográfico de alta incidencia de EM; habla del importante componente genético en el desarrollo de la enfermedad.
     
        Casos familiares de esclerosis múltiple y Estudios gemelares.
    Varios estudios han demostrado la mayor incidencia de EM en los familiares de primer, segundo e incluso tercer grado de los enfermos. La correlación es máxima cuando ambos padres están afectos y en gemelos monocigotos (en torno al 30%), siendo esta correlación mucho mayor que entre hermanos no gemelos y gemelos dicigotos (con una correlación similar). Según disminuye el grado de parentesco el aumento de riesgo de padecer EM es menor. Variantes como el sexo del padre enfermo o el sexo del sujeto en riesgo (siendo siempre las mujeres las que tienen mayor riesgo de transmitir o heredar la enfermedad) influyen en la probabilidad de padecer la enfermedad. El hecho de que los hijos adoptivos no tengan un mayor riesgo de enfermar, indica que la agregación familiar tiene una explicación genética y no medioambiental.
    También existe una correlación en la edad de debut entre familiares pertenecientes a la misma generación, siendo mayor cuanto más similitud genética exista (máxima para gemelos monocigóticos y menor para primos). No existen grandes diferencias al correlacionar la edad de inicio entre gemelos dicigotos y monocigotos y son mucho mayores entre gemelos dicigotos y hermanos no gemelos (pese a que las diferencias genéticas son muy similares). Se ha explicado este hallazgo por la teoría propuesta de una exposición ambiental intrauterina o neonatal, como factor determinante para predecir la edad de inicio. La importancia del factor ambiental también explica la correlación entre familiares de la misma generación y no intergeneracional. Otra aplicación práctica de estos hallazgos consistiría en que, si bien la gemela univitelina de un paciente con EM tiene una probabilidad del 30% de presentar la enfermedad; esta probabilidad se va reduciendo conforme se aleja de la edad de debut de su hermano. Finalmente, también parece evidente que cuanto mayor carga genética de EM, más precoz es el inicio.
     
       Genes candidatos
    La región del genotipo que más consistentemente se ha asociado con la EM es la región del MHC donde hay más de 200 genes codificados. El HLA de clase I fue el primero en ser relacionado con la EM, concretamente en el locus A3 y en el B7. Posteriormente, se encontró una relación más potente con el HLA de clase II: los loci con una correlación más consistente son: DRB1*1501, DQA1*0102 y DQB1*0602. Se ha demostrado en varios estudios de países del Norte de Europa. Más adelante, en Cerdeña se encontró una relación con los alelos DRB1*1501, DRB1*0301 (DRB1*17) y DRB1*0405. También se corrobora en las Islas Canarias y en Turquía donde hay otra correlación con el alelo DR4. Se ha encontrado una alta incidencia de HLA DRB1*1501, DQA1*0102 y DQB1*0602, además de DRB1*1503 y DRB1*1101; en afroamericanos con EM. En la población negra de Brasil con EM se ha encontrado una alta frecuencia de DQA1*0102 y DQB1*0602. También se ha querido asociar el polimorfismo del locus HLA DRB1 con la evolución de la enfermedad. Recientemente se ha sugerido un papel protector del alelo HLA-DRB1*01. Se ha encontrado una mínima influencia de los receptores de las interleuquinas 2 y 7, con determinadas formas alélicas que favorecerían la enfermedad. Otro gen que ha demostrado alguna relación con la herencia de EM es el LFA-3 (antígeno asociado a la función del linfocito, CD-58). Se han implicado los genes EVI5 y KIAA0350. Otros genes que se cree que podrían tener relación con el riesgo genético de EM son el TCR (receptor de células T, que se une al antígeno del HLA durante la presentación) y el CTLA4 (antígeno 4 de células T citotóxicas). De momento los estudios realizados en estos genes han sido negativos o poco concluyentes. 
     
       Rastreo genómico
    Los recientes estudios de rastreo genómico vuelven a confirmar la región del HLA-DR2 como el principal área de susceptibilidad genética para la EM. El resto de áreas identificadas contribuyen en modo muy marginal. 
     
       Conclusión
    La EM tiene un patrón de herencia poligénico. El gen que muestra una mayor vinculación con la enfermedad es el del HLA de clase II, concretamente los loci DRB1, DQA1 y DQB1.