• Neuropatología y genética de la Enfermedad de Huntington

     

    Genética 
    La enfermedad de Huntington (EH) es una enfermedad de herencia autonómica dominante, por lo que la posibilidad de transmitir la enfermedad a la descendencia es del 50%. La expansión del triplete repetitivo CAG en el gen IT15 localizado en el cromosoma 4p es la responsable de la enfermedad. El número de repeticiones tiene una relación inversa con la edad de inicio a la que determina en un 60% aproximadamente. Además, el tamaño de la expansión condiciona en gran medida la variabilidad fenotípica de la enfermedad. El resto de la variabilidad parece estar en relación con otros factores genéticos, tales como el tamaño del alelo no expandido, y factores ambientales. 
     
    En la EH se da el fenómeno de anticipación genética, con posibilidad de expansión intergeneracional de la mutación por inestabilidad del gen. La inestabilidad inherente de la repetición del triplete es mayor en la espermatogénesis que en la ovogénesis, por lo que en los casos de herencia paterna la longitud de la repetición tiende a ser mayor y la edad de inicio más temprana que en la de los antecesores.
     
    Las repeticiones no asociadas a la enfermedad son polimorfas en la población normal y contienen muy a menudo entre 15 y 20 repeticiones. Existen estados intermedios de repeticiones cuando el número se encuentra entre 27 y 35. Estos alelos no se asocian a la enfermedad pero existe un riesgo, aunque escaso, de expansión en la descendencia, principalmente con las transmisiones paternas, que produciría riesgo de heredar un alelo mayor asociado a un fenotipo de EH. Un número de repeticiones entre 36 y 38 se asocia con una penetrancia reducida, mientras que los pacientes con más de 39 repeticiones tienen una penetrancia completa.
     
    La realización de test genéticos en pacientes con EH debe realizarse bajo el cumplimiento de una serie de normas éticas internacionales (International Huntington Association and the World Federation of Neurology Research Group on Huntington´s Chorea 1994) que garanticen la calidad de la información, la confidencialidad, la capacidad del paciente para asumir la decisión y las consecuencias psicológicas de la realización de un test genético predictivo.
     
    Neuropatología
    Los hallazgos más característicos del examen macroscópico del cerebro consisten en atrofia de los ganglios basales, principalmente del núcleo caudado y el putamen. Además existe atrofia cortical de predominio frontal y parietal y de sustancia blanda. Todo ello deriva en una significativa pérdida de peso del volumen cerebral (Vonsattel JP. 2008). Microscópicamente es característica la pérdida de neuronas espinosas gabaérgicas de mediano tamaño estriatales que proyectan hacia el pálido externo junto con gliosis secundaria. También es frecuente la presencia de inclusiones neuronales intranucleares y citoplasmáticas inmunorreactivas para ubiquitina y huntingtina (Graveland GA 1985).
    Vonsattel estableció cinco grados de afectación cerebral en la EH en función del grado de atrofia, de la pérdida neuronal y de la gliosis secundaria (Vonsattel JP, 1985), siendo el grado 0 el de menor intensidad y 4 el de mayor consistente en atrofia severa del caudado, putamen y pálido, mostrando la zona de contacto del ventrículo con la cabeza del caudado un perfil cóncavo.
     
    Patogénesis
    La huntingtina normal parece desempeñar un papel en la endocitosis y el tráfico intracelular, ya que es un componente de los microtúbulos y las membranas vesiculares.
    El incremento de poliglutaminas en la huntingtina mutada altera la configuración normal de la huntingtina modificando su interacción con las proteínas neuronales. Todo ello favorece el secuestro y la formación de agregados celulares y cuerpos de inclusión. La proteolisis parcial de la huntingtina mutada parece ser la responsable de la formación de formas oligoméricas con propiedades tóxicas. Además, se han involucrado mecanismos de estrés oxidativo mediante la formación de radicales libres y excitotoxicidad mediada por glutamato y aspartato (Ferrante RJ 1993). 
     
    BIBLIOGRAFÍA
    International Huntington Association and the World Federation of Neurology Research Group on Huntington´s Chorea Guidelines for the molecular genetic predictive test in Huntington´s disease. Neurology 1994;44:1533-6.
    Vonsattel JP. Huntington disease models and human neuropathology: similarities and differences. Acta Neuropathol 2008;115:55-69.
    Graveland GA, William RS, Difiglia M. Evidence for degenerative and regenerative changes in neostriatal spiny neurons in Huntington´s disease. Science 1985;22:770-3.
    Vonsattel JP, Myers RH, Stevens TJ, et al. Neuropathological classification of Huntington´s disease. J Neuropathol Exp Neurol 1985;44:559-77.
    Ferrante RJ, Kowall NW, Cipolloni PB, et al. Excitotoxic lesions in primates as a model for Hutington´s disease: Histopathologic and neurochemical characterization. Exp Neurol 1993; 119:46-71.